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转移性结直肠癌三线治疗的研究现状及进展2026

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是全球第3大常见癌症，每年估计有200万新发病例，近100万人死于结直肠癌，CRC患者的总体5年生存率为64%，约20%的患者在初诊时已处于晚期（Ⅳ期），且多伴有转移［1］。尽管一线和二线治疗可显著延长生存期，但多数患者因耐药仍需进入三线治疗。三线治疗的目标从单纯延长生存期逐渐转向精准控制疾病与改善生活质量并重。近年来，随着分子分型技术的普及和新药研发的突破，三线治疗策略不断革新。本文旨在梳理该领域的临床应用现状及最新研究进展，为临床实践和未来研究方向提供参考。

1、三线标准治疗的研究现状

在转移性CRC（metastaticCRC，mCRC）的临床管理中，三线治疗通常指患者在经历标准化疗方案（如基于5-氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康的一线治疗）和二线治疗方案（如交叉使用未用过的化疗方案或靶向药物）均失败后启动的系统性治疗。根据欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）指南［2］，启动三线治疗的核心标准包括：

疾病进展的客观证据（如影像学检查确认的肿瘤增大或新发转移）；②前期治疗方案耐药或无法耐受（如因严重不良反应需终止治疗）；

③治疗方案实质性改变（需更换不同作用机制的药物，而非仅调整剂量或替换同类药物）［3］。目前临床常用三线治疗药物包括瑞戈非尼（regorafenib）、呋喹替尼（fruquintinib）及曲氟尿苷/替匹嘧啶（trifluridine/tipiracil，FTD/TPI，TAS-102），同时需结合分子分型选择抗EGFR再挑战治疗、抗人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）治疗或免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）［如程序性死亡蛋白-1（programmeddeath-1，PD-1）抑制剂用于微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）型患者］。

表1总结了已获批三线治疗药物的机制及相关重要研究。在获批药物的使用情况中值得关注的是，中国mCRC患者三线治疗药物的选择和疗效具有显著的地域特征。一项纳入中国12家三甲医院的回顾性研究（n=1889）［4］中，瑞戈非尼和呋喹替尼是主要用药，分别占38.6%和32.4%，结果显示，中位无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）为3.2个月，总生存期（overallsurvival，OS）达8.7个月，显著优于未接受三线治疗组的6.1个月［风险比（hazardratio，HR）=0.62，P＜0.001］。这些临床数据不仅验证了国际指南在中国的适用性，还凸显了在中国的临床实践中药物的可及性和区域特异性。

三线治疗作为mCRC的“最后防线”，亟待通过精准分型、创新疗法及全程管理打破生存困境。尽管三线获批治疗药物已为部分患者带来生存获益，但近年来针对特定驱动基因突变（如BRAF?V600E、ERBB2扩增、KRAS?G12C）的靶向治疗，正在通过精准分型和联合策略的优化，逐步突破传统疗法的局限性。

2、抗EGFR再挑战治疗

EGFR是与mCRC临床治疗相关的一个重要分子靶点，其耐药机制主要包括EGFR信号转导通路内的基因突变，以及其他细胞生长因子受体激活的补偿性回路（如HER2、MET）的激活［9］。EGFR属于ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员，其中还包括ERBB2（HER2），两者可以配对形成激活的异二聚体，进而诱导RAS/RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT/mTOR等细胞内信号转导通路的激活，导致细胞增殖活跃、延长细胞存活和诱导转移，以此推动肿瘤进展［10］。RAS基因家族（KRAS/NRAS/HRAS）可以被EGFR募集并激活，并刺激下游效应激酶（MAPK/RAF）持续激活，是肿瘤细胞对抗EGFR抑制剂产生耐药性的主要机制［11］。RAS激活后还可以招募下游的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶RAF（其3种同工型包括ARAF、BRAF和CRAF）到细胞内信号级联中［10］。BRAF突变存在于7%~15%的CRC患者中，最常见的发生在第600位氨基酸的热点位点，称为BRAFV600E［12］。该基因突变包含两种不同亚型，BRAF突变1型（BM1）激活KRAS/mTOR/AKT/4EBP1通路，BM2亚型激活细胞周期检查点相关基因［13］。临床数据［14-15］已证实BRAF?V600E突变和HER2基因扩增的