硝酸酯类药物及其进展.pptVIP

硝酸酯类药物的研究及应用进展

1768年英国皇家医学院医师WilliamHeberder首次描述了心绞痛的症状1847年合成炸药-硝酸甘油1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛1879年WilliamMurrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet杂志1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死硝酸酯简史

7.1980年发现硝酸酯新的药理作用：抑制血小板聚集改善血粘度使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常抑制血管平滑肌增生8.1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：硝酸酯是EDRF的前体药物硝酸酯所产生的NO能替代EDRF9.1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临床应用120周年硝酸酯简史

硝酸酯类药物的作用机理平滑肌细胞有机硝酸盐R-O-NO2R-O-N=OR-S-N=OL-精氨酸NO内皮舒张因子(EDRF=EDNO)NO鸟苷酸环化酶Nitrosothiol(亚硝基硫醇)GTPcGMPR-SH刺激内皮细胞EurHeartJ.1991NO鸟苷酸环化酶GTPcGMP

EDRF的血管保护作用EDNO是内皮依赖性血管舒张的主要介导分子，发挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛(冠脉肺动脉脑动脉)、降低血压和维持心输出量的作用。与内皮细胞产生的前列环素（PGI2）和血小板产生的NO一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜保持非增殖状态,防止动脉硬化斑块的形成和发展。

（一）与心肌收缩功能不足的关系心力衰竭时，NO可能通过下列途径增加释放：—TNF-?、IL-2和IL-6通过激活cNOS，使NOSmRNA在心肌细胞表达增多—炎性因子可使心肌细胞iNOS活性明显提高，可能与心衰患者心肌收缩功能不全有关心衰时NO代偿性增多：—对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻力—过量具有细胞毒性作用，可影响组织细胞的能量代谢

（二）与动脉粥样硬化的关系NO通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，抑制AS的发生和发展；危险因素导致内皮功能受损，减少内皮NO释放，抗AS功能减弱；NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1?8的活性或抑制其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制SMC的分裂和增殖，减少胶原纤维、弹力纤维的产生L-arg能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质的敏感性。

硝酸酯在心绞痛的应用通过扩张静脉降低前负荷通过降低外周动脉阻力减轻后负荷抑制血小板聚集增加冠脉灌注（包括缺血部位）逆转冠脉痉挛

硝酸酯临床应用指征心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、AMICHF：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷控制血压：急诊、手术期高血压、老年收缩期高血压食管LES、Oddi扩约肌运动障碍性疾病门脉高压症：降低门脉高压，预防出血。肺心病、肺动脉高压抗动脉粥样硬化

100%4–5hoursNoneHigh20–25%30–60min2-ISMN5-ISMN(50–60%)Low生物利用度半衰期代谢血浆水平ISMN**ISDN*ISDN5-ISMN的药动学

硝酸酯特性二硝酸异山梨醇（ISDN）：肝代谢通过脱硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脱硝转变成IS-5-MN，两种代谢物的比例为1:3，后者是最终的活性化合物。IS-5-MN血管活性较IS-2-MN低，即在同等血浆浓度下，IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN的2倍

IS-5-MN的药代动力学较稳定，血浆浓度较高由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，故毒性较低口服吸收完全，无明显首过效应（5%)，生物利用度高；清除半衰期长

心绞痛的治疗休息药物治疗缓解症状硝酸甘油预防发作硝酸酯类β－阻滞剂钙通道阻滞剂介入治疗和外科手术其他（阿司匹林,他汀类）

稳定性心绞痛的治疗要素AspirinandAnti-anginaltherapyBeta-blockerandBloodpressureCholesterolandCigarettesmokingDietandDiabetesEducationandExerciseACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999)

抗心绞痛药物联合使用(1)?阻滞剂和硝酸盐有相加的抗心绞痛作用?阻滞剂降低心率时增加左室舒张期末