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铜银介导氧化二氟甲基化反应：机理、进展与应用

一、引言

1.1研究背景

在有机合成领域，氧化二氟甲基化反应占据着举足轻重的地位。二氟甲基（-CF?H）作为一种独特的官能团，因其特殊的电子效应和立体效应，能够赋予有机化合物独特的物理、化学及生物活性。在药物化学中，含有二氟甲基的化合物展现出优异的生物活性，比如增强药物分子的代谢稳定性，提升其与靶标的亲和力，从而提高药效。在材料科学领域，引入二氟甲基可以显著改善材料的性能，像提高材料的热稳定性、化学稳定性以及光学性能等。

传统的氧化二氟甲基化反应存在诸多限制，如反应条件苛刻、底物范围狭窄、选择性差等问题，这在很大程度上限制了其在有机合成中的广泛应用。为了克服这些挑战，科研人员不断探索新的反应体系和催化策略。其中，过渡金属参与的氧化二氟甲基化反应成为研究热点之一，而铜和银由于其独特的电子结构和催化性能，在该领域展现出巨大的潜力。

铜和银是常见的过渡金属，具有价格相对低廉、储量丰富、毒性较低等优点。在氧化二氟甲基化反应中，铜和银能够通过与底物和试剂形成特定的络合物，有效地促进反应的进行。它们可以作为电子转移催化剂，参与氧化还原过程，从而实现二氟甲基的引入。同时，铜和银还能够调控反应的选择性，使得反应能够在温和的条件下高效进行。因此，研究铜和银参与的氧化二氟甲基化反应，对于拓展氧化二氟甲基化反应的底物范围、提高反应效率和选择性具有重要的科学意义和实际应用价值。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究铜和银参与的氧化二氟甲基化反应，明确铜和银在反应中的具体作用机制，从而为该反应的优化提供坚实的理论依据。通过系统研究，揭示铜和银与底物、试剂之间的相互作用方式，以及它们如何影响反应的选择性和活性。同时，全面考察不同反应条件（如温度、溶剂、配体等）对反应的影响，筛选出最佳的反应条件，实现氧化二氟甲基化反应的高效、高选择性进行。

本研究具有重要的理论意义和实际应用价值。从理论层面来看，深入理解铜和银参与的氧化二氟甲基化反应机理，有助于丰富和完善有机氟化学的理论体系，为其他过渡金属参与的类似反应提供借鉴和参考。通过对反应机理的研究，可以揭示金属催化剂在氧化二氟甲基化反应中的电子转移过程、中间体的形成与转化等关键步骤，从而为进一步优化反应提供理论指导。在实际应用方面，本研究的成果将为有机合成领域提供新的方法和策略。开发出高效、高选择性的氧化二氟甲基化反应体系，能够为含有二氟甲基官能团的有机化合物的合成提供更便捷、更绿色的途径。这些化合物在药物研发、材料科学等领域具有广泛的应用前景，如在药物化学中，可用于设计和合成具有更高活性和选择性的药物分子；在材料科学中，能够制备出具有特殊性能的功能材料，如高性能的聚合物、光学材料等，进而推动相关领域的技术进步和创新发展。

二、铜参与的氧化二氟甲基化反应

2.1反应类型与实例

2.1.1铜催化烷基碘化物的二氟甲基化反应

美国辛辛那提大学刘巍课题组在铜催化烷基碘化物的二氟甲基化反应研究中取得了突破性进展。他们利用芳基自由基活化策略，成功实现了铜催化烷基碘化物与锌试剂的Negishi类型交叉偶联反应，为多种烷基二氟甲烷产物的合成提供了新途径。

在传统的铜催化反应中，实现非活化卤代烷的交叉偶联反应面临诸多挑战，其中铜(I)配合物的双电子氧化加成相对缓慢，以及非活化烷基卤化物的低还原电位阻碍了基态CuI催化剂的直接单电子转移。而该课题组受到芳基自由基可以从烷基碘化物中攫取碘原子形成烷基自由基和芳基碘化物这一现象的启发，提出了利用芳基自由基活化烷基碘化物的新思路。

具体反应过程中，首先是CuI催化剂与二氟甲基锌试剂发生转金属交换，得到CuI–CF?H物种；接着，该物种与芳基重氮盐发生单电子转移，生成芳基自由基中间体和CuII–CF?H络合物；随后，芳基自由基迅速攫取烷基碘化物中的碘原子，形成烷基自由基和芳基碘化物；烷基自由基被CuII–CF?H络合物捕获，得到高价铜络合物，最后通过还原消除生成烷基二氟甲基偶联产物，并再生CuI催化剂。

作者以烷基碘化物作为模板底物，对反应条件进行了细致的筛选。当使用Cu(OTf)?作为催化剂，L1为配体，特定的芳基重氮盐，二氟甲基锌试剂，DMSO作溶剂在室温条件下反应1小时，能够以90%的高产率实现烷基二氟甲烷产物的合成。

在确定最优反应条件后，研究团队对反应的底物范围展开了深入探索。实验结果令人欣喜，该反应展现出了良好的底物适应性和官能团兼容性。无论是含有不同取代基的烷基碘化物，还是具有各种官能团的底物，都能顺利参与反应，得到相应的烷基二氟甲烷产物。此外，对于一些具有生物活性的分子骨架，该反应同样表现出了较好的兼容性，这为在药物研发中引入二氟甲基官能团提供了有力的技术支持。