2026《SGLT2抑制剂对心力衰竭的影响研究文献综述》5400字.docxVIP

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SGLT2抑制剂对心力衰竭的影响研究文献综述

摘要

糖尿病患者更容易发生心力衰竭，伴随糖尿病的心力衰竭患者预后更差。目前市面上的多种降糖药物对合并糖尿病的心衰患者治疗效果欠佳，有的甚至有害。SGLT2抑制剂是一种新型降糖药，在多项临床研究观察到心血管保护作用。本文主要就SGLT2抑制剂对心力衰竭的影响做一综述。

引言

在我国正处在社会老龄化社会发展，老人就诊的关键难题之一即糖尿病患者，而糖尿病病与慢性心衰的关联紧密联系。2型糖尿病患者更非常容易产生慢性心衰[1]，在其中射血分数保存心力衰竭(HFpEF)占绝大多数，射血分数降低心力衰竭(HFrEF)占一小部分[2]，合拼糖尿病的慢性心衰病人住院治疗或身亡的风险性显著增加[3]，所以说慢性心衰是在我国老年人糖尿病患者一个十分关键的健康问题。SGLT2抑制剂，即钠-葡萄糖协作装运蛋白2抑制剂，关键根据有可选择性的抑止坐落于肾脏功能近曲小管的SGLT2，阻隔肾脏功能对葡萄糖的分解代谢，提升葡萄糖从尿中代谢，单独于甘精胰岛素充分发挥降血糖功效，现阶段主要有达格列净（dapagliflozin）、坎格列净（canagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）发售[4]。多种研究表明SGLT2抑制剂可明显减少慢性心衰住院率及死亡率，在其中知名度较大的是Zinman等开展的EMPA-REGOUTCOME科学研究，发觉恩格列净组心脑血管疾病的死亡率相对性风险性减少38%，慢性心衰住院治疗心力衰竭住院治疗相对风险降低35%[5]。所以SGLT2抑制剂对心力衰竭具有一定的良性作用，明确SGLT2抑制剂对心力衰竭的影响对于指导临床用药具有重要意义。SGLT2抑制剂对心力衰竭的影响尚未完全确定，本文主要将目前比较接受的观点做一总结。

改善心肌细胞能量代谢

糖尿病患者发生心力衰竭的机制是多因素的，各种因素的贡献程度并不清楚，其中长期慢性高血糖的毒性作用或许扮演重要角色。为了明确高糖毒性在心力衰竭发生中的作用，Joubert等人研究了一种敲除seipin基因引起脂肪营养不良的高糖代谢型心肌病模型（SKO小鼠），发现14周大的SKO小鼠表现出肥厚性心肌病、舒张功能障碍、QT间期延长[6]，提示高糖毒性本身会引起心脏功能障碍。各种SGLT2抑制剂的降糖作用明确，Powell等人的研究中SGLT2抑制剂单独治疗可降低HbA1c0.37%～1.16%[7]，H?ring等人的研究中，24周的恩格列净10mg、25mg治疗分别降低糖化血红蛋白0.82%、0.77%，26-32%的患者在第24周达到HbA1c7.0%[8]。另有研究发现坎格列净300mg、100mg分别降低糖化血红蛋白0.8%、0.7%[9]，达格列净10mg可降低糖化血红蛋白0.55%[10]。最新的荟萃分析显示与单用DPP-4抑制剂相比，SGLT2抑制剂/DPP-4抑制剂联合治疗可分别降低糖化血红蛋白0.71%、空腹血糖25.62mg/dL、餐后血糖44.00mg/dL[11]。SGLT2抑制剂的这种降糖作用可直接缓解心肌细胞葡萄糖超载，可显著改善全身胰岛素敏感性，提高β细胞功能[12]，并导致糖基化蛋白水平显著降低改善心脏结构[13]，限制己糖胺通路的激活改善心肌细胞钙信号和有氧代谢[6，13]，进而改善心脏功能障碍。在临床病例中，糖尿病患者经常伴有血脂紊乱。一方面，当葡萄糖摄取和利用率降低时，心肌细胞的主要供能转化为游离脂肪酸氧化，线粒体利用脂肪酸产出ATP耗氧增加，刺激线粒体内的解偶联蛋白使ATP产出下降[15]，ATP的产出不足会使心肌细胞舒缩功能受损。另一方面，多余的脂肪在心肌组织中不适当沉积，超过线粒体氧化能力，部分多余的游离脂肪酸进入非氧化途径，产生有毒的脂肪酸中间体如神经酰胺，这些有毒物质依次破坏正常的细胞信号，刺激心肌细胞内的氧化应激，导致线粒体功能紊乱、细胞损伤、细胞凋亡[16]，最终致使心肌细胞纤维化及心脏功能障碍。SGLT2抑制剂可升高HDL-C2.1%-9.3%，小幅度降低甘油三酯水平，对LDL-C水平的影响各研究结果并不一致，并不增加LDL/HDL比值[9]，其调节脂代谢作用主要是其增加尿液中葡萄糖排出而改善内脏型肥胖。Nishimura等人的研究中，恩格列净可减少日本2型糖尿病患者8-iso-PGF2α（一种氧化应激的标志）水平[17]，提示SGLT2抑制剂可能通过改善心肌细胞代谢紊乱减少氧化应激，从而减少各种有毒中间代谢产物对心肌的损伤。所以，SGLT2抑制剂既可以通过直接的降低血糖作用纠正高糖毒