骨髓纤维化新疗法进展：JAK2抑制剂与新型免疫调节药物.pdfVIP

新疗法选项用于骨髓纤维化

作者：SrdanVerstovsek，医学博士，哲学博士

概述：在骨髓纤维化（MF）的治疗方面，取得了显著的临床进展，泊马度胺的研究显示了贫血的改善，其他靶向疗法如组蛋白去乙酰化酶抑

特别是在发现和开发JAK2抑制剂方面。这些药物显示出快速且显著的临制剂和甲基转移酶抑制剂的研究也显示出有希望的临床结果。这些

床益处，包括脾脏肿大的减少和体质症状的改善。对这一新类分子的持进展正引领着进入一个对MF分子机制更深入理解的新时代，并为患者提

续研究将使我们能够了解其全部临床潜力。一项关于新型免疫调节药物供有意义的临床结果改善。

（IMiD）

MYELOFIBROSIS

（MF）是一种骨髓增生性（的临床数据关于新一代IMiD，泊马度胺，以及首次使用

1甲基转移酶抑制剂（如5‑氮杂胞苷）和组蛋白去乙酰化酶

MPN），其特征是骨髓中一个或多个髓系细胞的克隆性扩增。

抑制剂（如ITF235767）的经验也将被总结（表1）。

骨髓纤维化可以分为性骨髓纤维化（PMF）、继发于真性红

细胞增多症的骨髓纤维化（post‑PVMF）或继发于性血小

板增多症的骨髓纤维化（post‑ETMF）。临，MF与脾肿大、JAK2酪氨酸激酶抑制剂

进行性血细胞减少、全身症状、白细胞和红细胞前体细胞增多的及甲基转移酶抑制剂（如5‑氮杂胞苷）和组蛋白去乙酰

2,3

血液表现以及骨髓纤维化有关。尽管在MPN患者中常见染色化酶抑制剂（如ITF235767）的首次使用经验（表1）。

体异常，但尚未建立与疾病发病机制的关系。4

关于异常酪氨酸激酶信号在MPN发病机制中的作用的研

究导致了2005年发现了JAK2酶假激酶域中的激活突变

4

JAK2V617F。虽然JAK2V617F似乎是与经典MPN

（PMF、ET和PV）最相关的突变，但已发现其他异常激活

JAK2的突变（如MPLW515L和MPLW515K在MPL受体中

的突变以及JAK2外显子12中的其他突变），这些突变通常

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出现在缺乏JAK2V617F等位的患者中。这些突变导致

对造血细胞因子的高敏感性和细胞因子独立性信号传导，从

而导致受影响干细胞系的异常增殖和存活。

在鉴定出JAK2通路突变之前，针对骨髓纤维化的研究

性治疗包括抗血管生成药物和免疫调节药物（IMiDs），如

6

沙利度胺和来那度胺，Bcr‑Abl激酶抑制剂伊马替尼，以及

法尼基转移酶抑制剂替匹法尼。尽管抗血管生成药物伊马替

尼和替匹法尼的临床益处有限，但IMiDs在缓解贫血和血小

板减少症以及减小脾脏肿大方面显示出一定的疗效。然而，

这些第一代和第二代（沙利度胺和来那度胺）IMiDs的副作

用限制了它们的临床应用。2

在MPN中发现特定JAK2通路突变激起了开发JAK2抑

制剂作为MPN靶向治疗的巨大，特别是对于MF，因为

它是最难治疗的疾病，并显著缩短患者的预期。JAK激

酶的晶体结构解析了活性位点的详细视图，并为设计具

有理想药代动力学和药物性质的选择性JAK抑制剂奠定了基

础。本综述将重点介绍自2007年以来进入临床开发的几种

JAK2抑制剂。此外，还将总结新一代IMiD，泊马度胺，以

JAK2抑制剂INCB018424是第一个在性骨髓纤维

化和继发于真性红细胞增多症/性血小板增多症的骨髓纤维

化中进行评估并进入临床试验的药物，于2007年年中开始临床一项I/II期评估使用不同剂量和给药方案的INCB018424的

试验。该药物是JAK2和JAK1的强效抑制剂，并且对JAK3和研究已经扩展到包括超过140名患者。迄今为止，研究人员观察

一些非JAK激酶具有选择性。一项