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药物构效关系的算法研究

一、引言

药物研发是一个复杂且耗时的过程，需要投入大量的资源。在过去的几十年里，药物构效关系（Structure-ActivityRelationship，SAR）的研究在药物研发中发挥了至关重要的作用。通过研究药物分子的结构与其生物活性之间的关系，科学家们能够更好地理解药物的作用机制，从而设计出更有效的药物。随着计算机技术和数学算法的不断发展，各种用于药物构效关系研究的算法应运而生，为药物研发提供了新的工具和方法。

二、药物构效关系的基本概念

药物构效关系是指药物分子的化学结构与其生物活性之间的关联。这种关联可以是定性的，也可以是定量的。定性的构效关系主要描述药物分子结构的某些特征与生物活性之间的存在或不存在的关系，而定量的构效关系（QuantitativeStructure-ActivityRelationship，QSAR）则试图建立药物分子结构的量化参数与生物活性之间的数学模型，以预测新化合物的生物活性。

药物分子的结构可以从多个层面进行描述，包括分子的二维结构（如原子连接方式、化学键类型等）、三维结构（如分子的空间构象、立体化学等）以及电子结构（如分子轨道能量、电荷分布等）。生物活性则可以通过各种实验方法进行测定，如细胞实验、动物实验等，常用的指标包括药物的半数抑制浓度（IC50）、半数致死浓度（LC50）、结合亲和力等。

三、用于药物构效关系研究的常见算法

3.1线性回归算法

线性回归是一种经典的统计分析方法，在药物构效关系研究中被广泛应用。在传统二维构效研究中，多重线性回归（MultipleLinearRegression，MLR）方法是最为常见的统计方法。一个分子可以用很多分子参数来表达，例如疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E等。MLR假设这些参数与药物的生物活性之间存在线性关系，通过最小化观测值与预测值之间的误差平方和，来确定模型的系数。例如，Hansch和Fujita提出的Hansch法，最初可以表达为lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant，既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。后来发现药物在水相和类脂构成的体系中移动时，lgc与lgp呈现抛物线关系，公式又可写成lg1/c=a（lgp）2+blgp+cσ+cE+……+constant，第一个式子适用于体外活性数据，而第二个式子适用于体内活性数据。

然而，在建立多重线性回归模型时，为避免过拟合，需要从众多物理化学参数中选择一部分参数来建立回归模型。一般来讲，同系物数目和所选取参数数目的比应大于3-5，也有人提出应大于2的n次方（n表示选取的参数个数）。此外，当体系噪声较强或干扰严重时，线性回归有可能导致所得的模型失真。为了克服多重线性回归的不足，在数学上可采用主成分回归方法。

3.2主成分回归算法

主成分回归（PrincipalComponentRegression，PCR）是采用主成分分析方法（PrincipalComponentAnalysis，PCA）对活性影响最大的几个主要成分建立定量构效关系模型。主成分是一组新的变量，它是原来变量Xij的线性组合，第一个主成分所能解释原变量的方差最大，第二个次之，第三个再次之，依此类推。也就是说，主成分是一种线性组合，用它来表示原来变量所产生的平方误差最小。运用主成分分析，原变量矩阵X可以表达为得分（即主成分）矩阵T。通过主成分回归，可以在一定程度上减少变量之间的共线性问题，提高模型的稳定性和预测能力。

3.3偏最小二乘算法

偏最小二乘（PartialLeastSquares，PLS）算法是一种多元统计分析方法，它在建立模型时同时考虑了自变量和因变量之间的关系，能够有效地处理自变量之间存在多重共线性的问题。在药物构效关系研究中，PLS常用于建立化合物的分子结构参数与生物活性之间的定量关系模型。例如，在比较分子场分析（ComparativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA）方法中，就常使用PLS来建立化合物活性和分子场特征之间的关系。CoMFA的基本原理是假设一组相似化合物以同样的方式作用于同一靶点，它们的生物活性取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特性。其计算步骤包括确定药物分子的活性构象并进行叠合，在叠合好的分子周围定义格点并用探针离子评价格点上的分子场特征，最后通过PLS建立关系并给出等势能面。近年来，研究人员对传统的CoMFA进行了大量改进，其中比较分子相似因子分析（Comparative