阿拉杰里综合征诊疗指南（2025版）.pptxVIP

阿拉杰里综合征诊疗指南(2025版)精准诊疗，守护健康

目录第一章第二章第三章概述病因与流行病学临床表现

目录第四章第五章第六章诊断标准治疗策略指南总结

概述1.

定义与历史背景阿拉杰里综合征是由JAGGED1或NOTCH2基因突变导致的常染色体显性遗传病，Notch信号通路缺陷是其核心分子机制，表现为多系统发育异常。遗传学定义1969年由Alagille首次报道肝内胆管发育不全合并心血管异常的病例，1975年确立以胆汁淤积、心脏畸形、骨骼异常、眼部病变和特征性面容为诊断标准。历史沿革曾被称为动脉-肝脏发育不良综合征或先天性肝内胆管发育不良综合征，现统一采用Alagille综合征命名以反映其多系统受累本质。命名演变

多系统受累特征:数据显示95.2%患者出现胆汁淤积，85.7%合并心脏病变，印证Notch信号通路异常导致的广泛器官发育障碍。核心诊断标准:前额突出/眼距增宽等特殊面容占比78.6%，结合脊柱畸形（62.8%）可建立初步临床诊断。治疗突破点:2023年国内批准氯马昔巴特应用，靶向解决95.2%患者的胆汁淤积核心症状。发病率与性别差异

心血管畸形谱肺动脉狭窄占主导（60-90%），可合并法洛四联症、主动脉缩窄等，约15%患者发生致死性颅内血管异常。肝脏典型表现慢性胆汁淤积导致新生儿期高结合胆红素血症，伴随严重瘙痒和黄瘤形成，肝活检可见小叶间胆管减少或缺失。多系统标志包括前额突出/眼距增宽的特殊面容（97%）、蝶形椎骨（33-87%）、角膜后胚胎环（56-90%）及生长迟缓（50-90%）。主要临床特征

病因与流行病学2.

核心病理机制NOTCH信号通路调控胆管发育，JAG1/NOTCH2基因突变导致胆管形成障碍，表现为小叶间胆管减少（胆管与门脉比值0.4）。信号通路缺陷同时影响心脏（肺动脉狭窄）、骨骼（蝴蝶椎）、眼睛（后胚胎环）及肾脏发育，形成典型的多系统表型。94%~96%病例由JAG1突变引起，2%~3%为NOTCH2突变，剩余未检出突变可能与技术限制或未知基因相关。小鼠JAG1基因敲除实验重现了胆管发育不良和心脏畸形，证实NOTCH通路在胆管形态发生中的关键作用。针对NOTCH通路下游效应分子（如HES1）的调控可能成为未来基因治疗的突破口。多器官受累动物模型验证治疗靶点探索分子诊断价值NOTCH信号通路缺陷

JAG1基因突变占主导地位:94%的Alagille综合征病例由JAG1基因突变引起，显示该基因是疾病发生的最主要遗传因素。NOTCH2基因突变占比较小:仅4%的病例与NOTCH2基因突变相关，表明其在疾病中的作用相对次要。其他基因突变存在但罕见:2%的病例由其他基因突变引起，提示可能存在尚未完全明确的遗传机制。基因突变分布

国际流行病学分子诊断普及后发病率修正为1/30,000~1/50,000，原临床诊断低估（1/70,000）因漏诊轻症病例。中国病例特征复旦大学附属儿科医院累计确诊223例，胆汁淤积为首发表现者占91%，心脏畸形合并率（89%）高于欧美报道。诊断率变化二代测序技术应用使中国年确诊量从2010年前5例增至2021年30例，反映技术对罕见病诊断的提升作用。全球与中国发病率数据

临床表现3.

表型变异性与显性率显性遗传特征：Alagille综合征为常染色体显性遗传病，显性率高达98%，但个体表现度差异显著，导致临床表型从无症状到多系统严重受累不等。基因型-表型不相关性：尽管94%～96%病例由JAG1基因突变引起，2%～3%与NOTCH2基因相关，但基因突变类型与临床表现严重程度无明确关联，同一家系内患者症状也可能差异极大。多系统受累的变异性：部分患者仅表现为单一器官异常（如孤立性心脏缺陷），而其他患者则合并肝脏、骨骼、眼睛等多系统病变，需结合基因检测与临床评估综合判断。

输入标题顽固性瘙痒胆汁淤积性肝病90%以上患者存在小叶间胆管减少或缺失，导致胆汁淤积，表现为新生儿期高结合胆红素血症、皮肤巩膜黄染及陶土色粪便，严重者进展为肝硬化。少数患者合并肝外胆管狭窄或闭锁，需通过磁共振胰胆管成像（MRCP）或肝活检与胆道闭锁鉴别。因胆汁排泄障碍，患者常伴严重高胆固醇血症，皮肤出现多发性黄瘤（多见于关节伸侧），随肝功能改善可消退。瘙痒是慢性胆汁淤积的突出症状，尤其在幼儿期后显著，与胆盐沉积刺激神经末梢相关，严重者可因抓挠导致皮肤继发感染或睡眠障碍。肝外胆管异常脂质代谢异常肝脏表现（胆汁淤积、黄疸）

心血管畸形肺动脉狭窄（占67%）最常见，其次为法洛四联症、房间隔缺损等，心脏杂音是重要初诊线索，需超声心动图明确病变类型及程度。骨骼发育异常蝶状椎骨（胸椎T9-T12多见）是特征性表现，其他包括肋骨缺损、指（趾）骨缩短等，脊柱畸形可能压迫脊髓需定期影像学监测。眼部病变角膜后胚胎环（Schwal