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核素131I联合低频超声微泡治疗兔VX2肝肿瘤的协同效应及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

肝癌作为一种常见的消化系统恶性肿瘤，严重威胁人类健康。据统计，全球肝癌的发病率在所有癌症中位居第6位，死亡率更是高居第4位，在我国，肝癌的防治形势尤为严峻，因其起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术切除的最佳时机。传统的治疗手段，如化疗、放疗，虽在一定程度上能抑制肿瘤生长，但面临诸多挑战。化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也会造成损害，导致患者出现严重的不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，极大地降低了患者的生活质量，且长期使用易产生耐药性，使治疗效果大打折扣；放疗则对周围正常组织存在一定的辐射损伤，限制了其应用剂量和范围，难以彻底清除肿瘤细胞，且易引发放射性肝炎、肝硬化等并发症。因此，开发新型、高效、低毒的治疗方法迫在眉睫。

核素131I作为一种放射性同位素，可通过释放高能量粒子直接破坏癌细胞的DNA结构，诱导癌细胞凋亡，从而实现对肿瘤的治疗。然而，单独使用核素131I时，其在肿瘤组织中的摄取率有限，导致治疗效果受限，且大剂量使用可能对正常组织产生不可忽视的放射性损伤。低频超声微泡技术则是近年来兴起的一种新型治疗手段，微泡一般由外膜和包裹的气体构成，外膜材料包括脂质类、高分子材料类等，能防止气体逸出和微泡融合，包裹的气体多为高分子气体或惰性气体。在低频超声的作用下，微泡发生振动、膨胀、压缩甚至破裂，产生空化效应和机械效应。空化效应可分为稳态空化和瞬时空化，稳态空化在低强度超声下产生特定生物学效应，瞬时空化在高强度超声下能使细胞膜通透性增强、内皮细胞间隙增大、微血管破裂，利于药物吸收和基因转染；机械效应则可引发肿瘤的激光热效应和机械振荡效应。低频超声微泡不仅能增强肿瘤病灶的显像，还能作为药物或基因的载体，促进其向肿瘤组织的靶向传递和释放，提高治疗效果。

将核素131I与低频超声微泡联合应用于肝癌治疗，具有创新性和潜在的重大价值。低频超声微泡可通过其空化效应和机械效应，增加肿瘤细胞膜的通透性，促进核素131I的摄取，提高其在肿瘤组织中的浓度，增强对癌细胞的杀伤作用；还可能通过改变肿瘤微环境中细胞之间的黏附分子，进一步增强核素131I的内摄作用，协同发挥治疗效果。此外，这种联合治疗方式有望降低核素131I的使用剂量，减少对正常组织的放射性损伤，同时提高治疗的特异性和有效性，为肝癌患者带来新的希望，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。

1.2国内外研究现状

在核素131I治疗肝癌方面，国内外学者进行了大量研究。国外一些研究通过对肝癌患者进行核素131I内照射治疗，观察到肿瘤体积有所缩小，但同时也发现患者出现了不同程度的放射性肝损伤、骨髓抑制等不良反应，且治疗效果受肿瘤对核素摄取率的限制。国内相关研究也表明，单独应用核素131I治疗肝癌，虽能在一定程度上抑制肿瘤生长，但整体疗效不够理想，难以满足临床需求。

低频超声微泡在肝癌治疗中的应用研究也取得了一定进展。国外有研究利用超声微泡作为载体，将化疗药物靶向递送至肝癌组织，结果显示，与单纯使用化疗药物相比，肿瘤部位的药物浓度显著提高，对肿瘤细胞的抑制作用增强，且减少了对正常组织的毒副作用。国内研究人员通过实验发现，低频超声微泡联合射频消融治疗小鼠肝癌，能有效提高消融范围和效果，促进肿瘤细胞坏死。还有研究采用低频超声联合靶向微泡技术实现siRNA的高效递送，在肝癌细胞系中验证了基因沉默效率，为肝癌的基因治疗提供了新的技术路径。

关于核素131I联合低频超声微泡治疗肝癌的研究，目前相关报道相对较少。国外有初步的动物实验探索了这种联合治疗方式对肿瘤生长的影响，结果显示出一定的协同治疗效果，但对其作用机制的研究尚不够深入。国内有学者通过建立兔VX2肝肿瘤模型，将核素131I联合低频超声微泡进行治疗，发现联合治疗组肿瘤体积及增长率明显小于对照组，且肿瘤细胞坏死更显著，证实了联合治疗能产生协同效应，提高疗效。然而，当前研究在联合治疗的最佳参数设置，如超声频率、微泡浓度、核素剂量等方面尚未达成共识，对联合治疗后肿瘤细胞的生物学行为变化、相关信号通路的调控机制等研究也不够全面和深入，存在一定的研究空白，亟待进一步探索和完善。

1.3研究目的与内容

本研究旨在通过建立兔VX2肝肿瘤模型，深入探究核素131I联合低频超声微泡治疗对兔VX2肝肿瘤的治疗效果、生物学效应以及二者协同作用的潜在机制，为肝癌的临床治疗提供更坚实的理论基础和更有效的治疗策略。具体研究内容如下：

建立兔VX2肝肿瘤模型：采用肿瘤细胞悬液经肝包膜注入法，将VX2细胞接种于健康新西兰大白兔肝脏，建立稳定可靠的兔VX2