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淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南(2025年版)

一、诊断标准与流程

淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）是一种罕见的B细胞淋巴增殖性疾病，以骨髓中淋巴浆细胞克隆性浸润为特征，当患者同时存在IgM型单克隆丙种球蛋白血症（M蛋白）及相关临床症状时，称为华氏巨球蛋白血症（WM）。LPL/WM的诊断需结合临床表现、实验室检查、病理形态学及分子遗传学特征，具体如下：

（一）临床表现

患者多为中老年（中位发病年龄65-70岁），男性略多于女性。常见临床表现包括：

1.高黏滞血症：由IgM型M蛋白升高引起，表现为头痛、头晕、视力模糊（如视网膜静脉扩张、渗出或出血）、鼻出血、雷诺现象，严重者可出现意识障碍或充血性心力衰竭（血清IgM通常＞40g/L）。

2.贫血与髓外浸润：骨髓浸润导致贫血（80%患者初诊时存在）、血小板减少；淋巴结肿大（约30%）、肝脾肿大（约20%）。

3.周围神经病变（约20%）：以远端对称性感觉运动神经病变为主，与IgM抗体靶向神经髓鞘相关抗原（如MAG、GM1）有关。

4.其他：冷球蛋白血症（表现为遇冷后皮肤紫癜、雷诺现象）、淀粉样变性（罕见，以肾、心、周围神经受累为主）。

（二）实验室检查

1.血清学检测：

-血清蛋白电泳（SPEP）及免疫固定电泳（IFE）：检测IgM型M蛋白（诊断必需，M蛋白可＜30g/L，但需排除意义未明的单克隆免疫球蛋白血症[IgM-MGUS]）。

-血清游离轻链（sFLC）：评估κ/λ轻链比值（正常1.35-2.65），异常提示克隆性增殖。

-β2微球蛋白（β2-MG）、乳酸脱氢酶（LDH）：与肿瘤负荷及预后相关。

-凝血功能：高黏滞可导致凝血异常（如vWF多聚体减少）。

2.血液学检测：

-全血细胞计数：贫血（Hb＜100g/L常见）、血小板减少（PLT＜100×10?/L约占30%）。

-流式细胞术：骨髓或外周血中检测克隆性B细胞，表型为CD19?、CD20?、CD22?、CD79a?，通常CD5?、CD10?、CD23?、CD103?、CD25?，胞质IgM?。

3.影像学检查：

-全身CT或PET-CT：评估淋巴结、肝脾及髓外浸润（如Waldenstr?m瘤）。

-骨骼评估：X线或MRI排除溶骨性病变（与IgM型多发性骨髓瘤鉴别）。

（三）病理诊断

骨髓活检是诊断金标准，需满足以下条件：

1.形态学：骨髓中淋巴浆细胞（小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞）浸润，呈间质型或结节型分布（浸润比例≥10%）。

2.免疫组化：CD19?、CD20?、PAX-5?、CD79a?、胞质IgM?；CD5?、CD10?、CyclinD1?（与套细胞淋巴瘤鉴别）；浆细胞标记物（CD138?、MUM1?）提示浆细胞分化。

3.分子遗传学：

-MYD88L265P突变（约90%患者存在）：为WM特征性突变，需通过Sanger测序或二代测序（NGS）检测。

-CXCR4突变（约30%患者存在，主要为S338X或其他截断突变）：与高黏滞血症、淋巴结肿大及对BTK抑制剂耐药相关。

-排除其他B细胞淋巴瘤：如慢性淋巴细胞白血病（CLL，CD5?、CD23?）、套细胞淋巴瘤（CyclinD1?、t(11;14)）、边缘区淋巴瘤（MZL，无MYD88L265P突变）及IgM型多发性骨髓瘤（存在溶骨病变、骨髓中克隆性浆细胞≥10%）。

（四）诊断分层

1.IgM-MGUS：无症状，IgM＜30g/L，骨髓淋巴浆细胞浸润＜10%，无贫血/高黏滞/器官肿大等症状。

2.症状性WM：满足以下任意1项：

-贫血（Hb＜100g/L）或进行性加重；

-高黏滞血症（临床症状或血清黏度＞4cP）；

-肝/脾/淋巴结肿大（长径＞5cm）；

-周围神经病变、冷球蛋白血症或淀粉样变性相关症状；

-肾功能不全（排除其他原因）。

二、预后评估

采用国际预后评分系统（IPSS-WM）评估风险分层，结合以下5项指标：

-年龄＞65岁；

-Hb＜115g/L；

-PLT＜100×10?/L；

-β2-MG＞3mg/L；

-血清白蛋白＜35g/L。

风险分层：低危（0-1分）、中危（2分）、高危（≥3分），5年总生存率分别为87%、68%、36%。

此外，分子标记物影响预后：

-MYD88野生型（约10%患者）：预后较差，更易进展为侵袭性淋巴瘤；

-CXCR4突变（尤其是S33