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人脑组织库样本参考基因精准筛选及痴呆病理关联深度剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

大脑，作为人类思想与智慧的源泉，是自然界历经亿万年进化而形成的最精密、最复杂的器官。尽管现代生物医学科技飞速发展，但我们对人脑的了解仍然非常有限。长期的医学实践表明，对人脑组织的研究是有效诊断和治疗脑部疾病必不可少的环节。痴呆症，作为一类严重影响老年人生活质量的神经退行性疾病，其发病率随着全球人口老龄化的加剧而逐年上升，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。据统计，全球有数以千万计的人正在受到痴呆症的影响，其中阿尔茨海默病作为最常见的类型，正以其复杂的发病机制挑战着现代医学的极限。

人脑组织库作为研究大脑结构与功能、探索脑部疾病发病机制的重要资源平台，收集去世后和活检的人体神经组织材料，并采集捐献者生前疾病和生活信息，为相关研究提供了不可或缺的样本支持。在西方发达国家，脑库建设受到高度重视，形成了多个以临床列队为重点的大规模脑库，为探索人脑的结构和功能、以及神经精神疾病的诊断、预防和治疗提供了重要的研究材料。与之相比，我国的人脑库建立才刚刚起步，但近年来也取得了显著的进展，如中国医学科学院北京协和医学院牵头成立了中国人脑组织库协作联盟，推动了脑库建设的标准化和规范化。

在利用人脑组织库样本进行研究时，准确选择参考基因至关重要。参考基因，也称为内参基因，其表达水平在不同实验条件下应保持相对稳定，常被用于校正和标准化目标基因的表达量，以确保实验结果的准确性和可靠性。然而，在人脑组织研究中，由于样本来源的个体差异、取材条件以及疾病状态等多种因素的影响，参考基因的表达稳定性可能受到干扰，从而影响后续基因表达分析的准确性。因此，筛选出在不同条件下均能稳定表达的参考基因，对于提高人脑组织库样本研究的质量和可靠性具有重要意义。

对痴呆相关病理的深入研究，有助于揭示痴呆症的发病机制，为开发有效的诊断方法和治疗策略提供理论依据。神经元外大量淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和神经元内异常过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结是老年痴呆的两大病理特征。此外，神经炎症、突触功能障碍、线粒体异常等也在痴呆症的发生发展过程中发挥着重要作用。通过对人脑组织库样本进行系统的病理分析，结合捐献者生前的认知功能评价和临床信息，能够更全面地了解痴呆相关病理改变的分布特点及其与生前认知的关系，为早期诊断和干预提供潜在的生物标志物和治疗靶点。

1.2国内外研究现状

在参考基因选择方面，国内外学者已针对不同组织和细胞类型开展了大量研究。在人体其他组织的研究中，如肝脏、心脏等，已经筛选出了一系列常用的参考基因，并建立了相应的参考基因数据库。然而，人脑组织由于其特殊性，受到血脑屏障的保护，生理和病理状态与其他组织存在显著差异，使得适用于其他组织的参考基因不一定能在人脑组织中稳定表达。国外一些研究团队针对人脑组织样本，对传统参考基因如β-肌动蛋白（β-actin）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）等的表达稳定性进行了评估，发现这些基因在不同个体和疾病状态下存在一定的表达波动，并不完全适合作为人脑组织研究的稳定参考基因。

在国内，随着人脑组织库建设的逐步推进，相关研究也开始关注参考基因的选择问题。一些研究通过比较不同内参基因在人脑组织中的表达稳定性，发现某些新的基因如细胞色素c氧化酶亚基1（CYC1）和TATA结合蛋白（TBP）在不同条件下的人脑组织中表现出较为稳定的mRNA表达量。但总体而言，国内在这方面的研究还相对较少，缺乏系统性和全面性，对于不同取材条件、疾病状态以及个体差异等因素对参考基因表达的综合影响研究还不够深入。

在痴呆相关病理研究方面，国外取得了众多重要成果。华盛顿大学医学院神经疾病希望中心和老年痴呆症研究中心的专家在顶级期刊Cell上发表研究成果，讨论了对阿尔茨海默病病理生物学认识的最新进展，并总结了治疗策略以及发展道路上的挑战与机遇。美国艾伦脑科学研究所EdS.Lein团队使用来自BRAINInitiative的多组学、空间基因组学和参考图谱，研究了84名具有不同阿尔茨海默病病理的供体的颞中回细胞类型，构建了阿尔茨海默病的综合图谱，揭示了疾病进展的两个主要时期以及神经元和非神经元细胞的变化。这些研究为深入理解痴呆症的发病机制提供了重要的理论基础。

国内在痴呆相关病理研究方面也取得了一定进展。南通大学神经再生重点实验室刘飞教授领衔的团队发现TDP-43调节taumRNA的稳定性和tau外显子10的可变剪接，在阿尔茨海默病发生发展中起重要作用。然而，目前国内的研究多集中在单一病理因素或少数几个基因的研究上，缺乏对痴呆症复杂病理网络的系统研究，在整合多组学数据、揭示病理机制的分子调控网络方面与