简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途1.docVIP

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简述硝苯地平的开发过程、构效关系、制备工艺及临床用途

摘要：硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。

关键字：硝苯地平；临床；药物

一、简述硝苯地平的制备工艺

1.本次设计采用湿法制粒。将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。?

2.设备选型说明：在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。?

3.粉碎设备，搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆,料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。

4，混合设备，V型混合机，机用于可颗粒状物料的混合；由二个不对称筒体组成，物料可作纵横方向流动，混合均匀度达99%以上；本机利用真空吸料，密闭状态下作业，内部无传动机构，洁净、卫生无死角，符合GMP要求。[5]?4.6?筛分?高精度筛分机械，特别适用于细粒、微分的分级处理。旋振筛（复旋式振动筛）可用于干式、湿式筛分，可叠加多层筛面，筛框及筛面可用多种材料及结构形式，全封闭结构，无粉尘溢散。?

5.制粒设备，摇摆式颗粒机，将湿度合适的粉状混合物送入料仓，通过刀轮的往复摆动，种用旋转滚筒的摇摆作用，通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出，制成颗粒状。块状物料在滚筒内撞击破碎，并强制通过筛网而成颗粒。?

6.干燥设备，热风循环烘箱，本恒温烤箱最高温度?300℃，有电动鼓风机，促使室内热空气机械对流，使室内温度更为均匀。恒温烤箱结构精密，控温灵敏准确，操作简单。?

7.压片设备，双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。

二、药物相互作用

与其它降压药合用会加强硝苯地平的降压作用、硝苯地平与β一受体阻断剂同时使用时，因为完全可能会出现严重的低血压。必须对患者严格监测．已知个别病例有心衰恶化的情况。硝苯地平通过位于肠粘膜和肝脏的细胞色素P4503A4系统代谢，已知对此酶膏抑制或促进作用的药物会对硝苯地平的首过效应(口服后)或清除造成影响．苯妥英：可诱导细胞色素P4503A4系统??与苯妥英合用时??硝苯地平的生物利用度降低从而导致疗效下降．当两种药物合用时，需监测硝苯地平的临床疗效．

三、临床新用途?????

1.原发性肺动脉高压????

肺动脉高压可能与肺动脉血管平滑肌收缩作用有关，实验证明硝苯地平能抑制肺动脉血管痉挛的作用。Melot观察了2例肺动脉高压的病人，舌下含服硝苯地平?20mg，60分钟后1例肺动脉压有中度下降，1例无改变；但2例均见肺循环和体循环阻力下降，心排出量增加，血液氧合改善。????

2.心力衰竭

由于硝苯地平有扩张体循环血管的效应，因而在左心衰竭时可作为减低后负荷药物来使用。有资料报道上海市第三人民医院用硝苯地平治疗不同病因引起的充血性心衰竭29?例；心肌梗塞7例；高血压心脏病及慢性肾炎尿毒症各1例；风心联合瓣膜病11；哦；扩张型心肌病9例。结果：心梗高血压心脏病及慢性肾炎尿毒症合并左心衰竭的9例病人都迅速取得满意疗效，对风心及扩张型心肌病合并左心衰各7例疗效亦满意，但作用不及前者迅速。Klugman认为本药用于冠心病并发心力衰竭者?最为适宜。其治疗心力衰竭作用机制，一是扩张冠脉，改善心肌供氧，提供心肌的机械效能；二是扩张体循环血管，降低后负荷而增加心排血量。此外硝苯地平可减少二尖瓣活主动脉瓣活主动脉瓣关闭不全时的饭流量并增加向前排血量，也有利于心功能