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有机药物合成关键反应习题及答题技巧

在有机药物合成的广阔天地中，关键反应是构建药物分子骨架、引入官能团、实现立体化学控制的基石。对这些反应的深刻理解与熟练运用，不仅是应对各类考核的必备技能，更是未来从事药物研发工作的核心素养。本文旨在梳理若干有机药物合成中的关键反应，并结合典型习题，探讨实用的答题技巧，以期为读者提供有益的参考。

一、关键反应梳理与典型习题示例

有机药物合成反应繁多，但总有一些反应因其高效性、选择性及普适性而成为“明星反应”。我们不妨从几个核心反应类型入手，结合习题进行剖析。

（一）碳-碳键形成反应：构建分子骨架的核心

碳-碳键的形成是合成复杂有机分子，特别是药物分子的基础。

1.Grignard反应与亲核加成

*反应特点：格氏试剂（RMgX）作为强亲核试剂，能与醛、酮、酯等羰基化合物发生加成反应，分别生成仲醇、叔醇和叔醇（酯反应生成叔醇，且需2当量格氏试剂）。该反应在药物合成中广泛用于增长碳链和构建醇羟基。

*习题示例：写出苯甲醛与乙基溴化镁反应，经酸性后处理得到的主要产物，并简述其反应机理。

*思路点拨：首先明确格氏试剂的亲核性，进攻羰基碳。苯甲醛是醛，与格氏试剂加成后水解得到仲醇。机理应包括亲核进攻、氧负离子中间体的形成以及质子化步骤。产物为1-苯丙醇。

2.Suzuki偶联反应

*反应特点：钯催化下，芳基或烯基硼酸与芳基或烯基卤代物（或拟卤代物）发生交叉偶联，高效构建联芳基或烯烃衍生物。具有反应条件温和、官能团兼容性好等优点，是药物合成中构建芳香环系的重要手段。

*习题示例：请选用合适的起始原料，利用Suzuki偶联反应合成4-甲基联苯。

*思路点拨：目标分子为4-甲基联苯，可拆解为对甲基苯硼酸与溴苯的偶联，或苯硼酸与对甲基溴苯的偶联。选择后者可能更常见，即苯硼酸和4-溴甲苯在Pd(PPh?)?催化下，碱性条件（如碳酸钠水溶液）中反应。

（二）氧化还原反应：官能团转化的利器

氧化还原反应在药物合成中用于将一种官能团转化为另一种，是调整分子氧化态、引入特定活性基团的关键。

1.醇的选择性氧化

*反应特点：将伯醇氧化为醛或羧酸，仲醇氧化为酮是常见转化。例如，Swern氧化（草酰氯、DMSO、三乙胺）可将伯醇温和氧化为醛，避免过度氧化为羧酸；而Jones试剂（CrO?/H?SO?/丙酮）则可将伯醇氧化为羧酸，仲醇氧化为酮。

*习题示例：如何实现环己醇到环己酮的转化？请写出试剂和反应条件，并简述反应机理的关键步骤。

*思路点拨：环己醇为仲醇，氧化为环己酮。可选用Jones试剂，或更温和的PCC（氯铬酸吡啶鎓盐）。以PCC为例，试剂为PCC，溶剂通常为二氯甲烷，室温反应。机理关键在于铬氧双键对醇羟基的亲核进攻，随后失去质子并发生β-消除，形成酮羰基。

2.羰基化合物的还原

*反应特点：羰基（醛、酮、羧酸、酯等）可被还原为醇、亚甲基等。例如，NaBH?是温和的还原剂，通常只还原醛、酮为相应的醇；而LiAlH?还原性更强，可还原羧酸、酯、酰胺等为相应的醇或胺。催化氢化也是重要手段，可实现羰基的还原，甚至苯环的加氢。

*习题示例：比较LiAlH?和NaBH?在还原乙酰乙酸乙酯时的产物差异，并解释原因。

*思路点拨：乙酰乙酸乙酯分子中含有酮羰基和酯基。NaBH?选择性还原酮羰基为仲醇羟基，而酯基不受影响，产物为3-羟基丁酸乙酯。LiAlH?则会将酯基和酮羰基均还原，最终产物为1,3-丁二醇。原因在于两者还原性强弱及选择性不同。

（三）官能团转化反应：精细修饰的艺术

药物分子的活性往往与特定官能团密切相关，官能团的选择性引入、转化与保护是合成中的精细活儿。

1.卤代反应

*反应特点：在分子中引入卤素原子，可用于进一步的取代、偶联等反应。例如，芳环上的亲电取代卤代（如FeCl?催化下Cl?与苯的反应），以及α-卤代反应（如醛酮在酸性或碱性条件下的α-溴代）。

*习题示例：以甲苯为原料，如何合成间溴甲苯？说明理由并写出主要反应步骤。

*思路点拨：甲苯的甲基为邻对位定位基。若直接溴代，主要产物为邻溴甲苯和对溴甲苯。要得到间溴甲苯，需先将甲基氧化为羧基（如KMnO?酸性条件），羧基为间位定位基，再进行溴代，最后将羧基脱去（如脱羧反应，可通过加热与碱石灰作用）。

2.酰胺化反应

*反应特点：羧酸或其衍生物（酰氯、酸酐、酯）与胺反应生成酰胺，是制备酰胺类药物的重要方法。酰氯活性最高，反应条件温和；酸酐次之；酯的反应则需要较强条件或催化剂。

*习题示例：请设计一条由苯乙酸和乙胺为主要原料合成N-乙基苯乙酰胺的路线，并指出关键反应步骤及注意事项。