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药品杂质解决方案1

目录杂质的定义杂质的分类不同种类杂质限度的确定123不同种类杂质限度的确定4杂质分析方法的选择4方法学验证注意的几个要点52

杂质的定义ICHQ3A（R2）：新原料药中的杂质Impurity:Anycomponentofthenewdrugsubstancethatisnotthechemicalentitydefinedasthenewdrugsubstance杂质：不属于新原料的化学实体的任何新原料中的成分（除原料药结构式成分之外的其他所有成分）3

ICH简介四大块：QualityGuidelines（质量）SafetyGuidelines（安全）EfficacyGuidelines（有效）MultidisciplinaryGuidelines（多学科，除了上述三类）4

ICH简介M4：CTDM7：基因毒性杂质M8：eCTDQ1D:稳定性试验的括号法和矩阵法Q1E：稳定性数据的评价推荐：《ICH质量管理文件汇编》SFDA药品认证管理中心2010年出版，只到Q10，有错误的地方。但是一些翻译比较符合中国药品注册语法习惯，也可以作为英文不好的对比参考。平时还是多关注ICH网站。5

与杂质直接相关的ICH文件Q3A（R2）：新原料药中的杂质Q3B（R2）：新药制剂中的杂质Q3C（R5）：残留溶剂Q3D:元素杂质（2013.7.26。目前还是讨论稿，但是可以参考，因为比较容易判断，本次不讲）M7：基因毒性杂质（2013.2.6）6

杂质的分类Q3A：有机杂质：起始物料、副产物、中间体、降解产物、试剂（如：N-甲基吗啉)、配位体（如：EDTA）、催化剂。无机杂质：试剂、配位体、催化剂；重金属或其他残留金属；无机盐；其他物质（如过滤介质、活性炭）残留溶剂：反应中使用的，API降解（酯水解得羧酸和醇）等。关注二类、三类溶剂中一类溶剂的残留。M7：基因毒性杂质7

杂质的分类（续）其他：外源性污染物：微生物，内毒素等。多晶型：晶型杂质。对映异构体。总结：质量标准中检查项基本都与杂质相关8

讨论9FDA规定铅、砷、汞、镉必检——理由是这些元素污染无处不在，但是暂缓执行。反对理由之一可以用GMP来控制。ICHQ4D把上述元素定义为1类元素，即使不使用也需要进行风险评估；同样的钒、钼、硒、钴2A类的同样也是不使用也要风险评估。ICH的要求更严格，静等正式稿出台。（ICH对元素的分类较原来EMEA的分类不同，需要注意）

限度的确定—重要性限度是方法开发、验证的前提。例：某方法验证结果检测限是100ppm（0.01%）,但是最终通过药理/毒理计算的限度是10ppm，彻底推翻了前期方法开发、验证的所有工作。10

限度的确定——有关物质包括绝大多数的起始物料，副产物，中间体，降解产物。（原因：药理/毒理很难查到。自己去做相关的研究，仿制药不太现实。）不包括试剂，配位体，催化剂，与残留溶剂一起讨论。（原因：药理/毒理可以查到，实在查不到，参考有关物质项）主要指导文件：Q3A11

限度的确定——有关物质TitleinhereTitleihere最大日剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值≤2g/天0.05%0.10%或者日摄入量1.0mg（以较低者为准，1g/天为界限）0.15%或者日摄入量1.0mg（以较低者为准，0.67g/天为界限）＞2g/天0.03%0.05%0.05%12

限度的确定——有关物质例：某药品的最大日剂量为0.5g报告阈值：0.05%鉴定阈值：0.10%*（0.5g×0.10%=0.5mg＜1.0mg）界定阈值：0.15%（0.5g×0.15%=0.75mg＜1.0mg）*：注意是0.10%，不是0.1%。只要不超过0.15%，都可以修约为0.1%。因此0.10%是比0.1%要严格的一个限度。13

限度的确定——有关物质“原始”结果%报告结果（%）报告阈值=0.05%杂质的总摄入量（mg）判断鉴定阈值界定阈值0.044未报告0.2未超过未超过0.09630.100.5未超过未超过已超过未超过0.16490.160.8已超过已超过14

限度的确定——有关物质注意：超