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制药行业研发部药剂师新药研发手册

第1章新药发现与筛选策略

1.1先导化合物发现与优化

在药物研发初期，首要任务是挖掘具有生物活性的“种子”分子。药剂师需利用分子对接软件（如AutoDockVina）预测小分子与靶蛋白受体的结合模式，筛选出亲和力（Kd）大于100nM的候选分子。例如，针对阿尔茨海默病靶点Tau蛋白，研究者筛选出一组肽类配体，其结合能较对照组提升3.5kJ/mol，初步筛选出5个高亲和力分子。对筛选出的候选分子进行3DQSAR定量构效关系建模，以预测其口服生物利用度。通过引入LogP、分子重排度等参数，构建线性回归模型，发现当LogP在2.5至3.5区间时，预测的Caco-2渗透率最高。例如，模型显示某候选分子LogP为3.1，预测其肠道吸收率可达85%，远超LogP为1.0的同类分子。

基于预测结果，对候选分子进行化学空间中的活性区域搜索，识别出保留关键药效团但结构更稳定的衍生物。若药效团分析显示疏水口袋是活性关键，则优先修饰该位置，避免引入脂溶性过高导致的中枢神经系统毒性。例如，优化后的分子在保持原药效团的前提下，脂溶性降低了0.8，显著降低了神经毒性风险。引入计算机辅助药物设计（CADD）技术，利用机器学习算法预测分子的代谢稳定性。通过构建代谢酶反应网络，模拟药物在体内的代谢路径，筛选出半衰