EZH2抑制剂的研究进展.pptxVIP

EZH2抑制剂的研究进展汇报人：医药研究部

EZH2的生物学功能与致癌机制EZH2是多梳抑制复合体PRC2的核心催化亚基，通过催化H3K27me3介导基因沉默PRC2依赖性机制EZH2过表达或功能获得性突变（Y641、A677、A687）导致H3K27me3异常积累，沉默p21等抑癌基因，促进肿瘤增殖PRC2非依赖性机制EZH2以非酶活性方式调控纺锤体检查点蛋白稳定性，促进肿瘤存活，三阴性乳腺癌对此路径高度依赖免疫逃逸与耐药EZH2抑制MHC-I类分子表达诱导免疫逃逸，激活PI3K/AKT通路导致EGFR-TKI获得性耐药多种肿瘤中过表达EZH2在多种肿瘤中高表达，与不良预后和侵袭性正相关乳腺癌前列腺癌淋巴瘤关键发现：过表达水平与肿瘤侵袭性和患者预后密切相关

EZH2抑制剂的分类与作用机制SAM竞争性抑制剂主流作用机制竞争性结合EZH2的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）位点，阻断甲基转移酶活性代表药物他泽司他SHR2554XNW5004PRC2结构破坏剂作用机制靶向EZH2的分子伴侣EED亚基，破坏PRC2复合物空间构象与稳定性代表药物EED抑制剂（如pociredir）已终止研发新型共价抑制剂与降解策略技术类型共价抑制剂：靶向EZH2SET结构域Cys663，同时降低H3K27me3和EZH2蛋白水平（如IHMT-EZH2-426）PROTAC降解剂与巴豆酰化降解：从蛋白层面整体清除