国家自然科学基金格式样本.docxVIP

国家自然科学基金格式样本

项目名称：乳酸化修饰调控巨噬细胞线粒体代谢重编程在溃疡性结肠炎组织修复中的机制研究

摘要：溃疡性结肠炎（UC）是以肠道黏膜慢性炎症与组织损伤为特征的难治性免疫疾病，巨噬细胞异常极化及其代谢模式失衡是核心病理环节。乳酸化修饰（Kla）作为乳酸驱动的表观遗传新修饰，已被证实在肿瘤免疫、纤维化与炎症中发挥关键调控作用，但其在肠道巨噬细胞代谢重编程及组织修复中的功能尚缺乏系统研究。本项目拟以巨噬细胞乳酸化修饰为切入点，通过临床样本与动物模型结合，采用乳酸化修饰组学、定量蛋白质组学、单细胞转录组学及能量代谢分析，系统解析UC患者及结肠炎小鼠肠黏膜巨噬细胞中乳酸化修饰的动态图谱；利用巨噬细胞特异性p300/HDAC3敲除小鼠及CRISPR/Cas9介导的位点突变，阐明乳酸化修饰通过靶向线粒体氧化磷酸化与糖酵解关键酶，驱动巨噬细胞由促炎M1型向修复性M2型转化的分子网络；进一步在UC临床队列中评估关键乳酸化底物作为疾病活动度及预后生物标志物的价值。本项目预期建立“乳酸代谢—表观修饰—线粒体功能—巨噬细胞极化”的新型调控框架，为UC免疫治疗提供基于乳酸化修饰的潜在干预靶点。

关键词：乳酸化修饰；巨噬细胞极化；线粒体代谢；溃疡性结肠炎；表观遗传调控

一、立项依据

溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病的主要亚型，其发病率在东亚地区呈快速上升趋势，且与肠黏膜屏障功能障碍、肠道菌群紊