化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）.pptxVIP

化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）.pptx

化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）

风险评估方法

背景与概述

检测与分析技术

控制与预防策略

报告与合规要求

实施与审查

背景与概述

亚硝胺类杂质来源分析

原料药合成副产物

起始物料与工艺缺陷

溶剂与催化剂残留

在药物合成过程中，胺类化合物（如二甲胺、哌嗪）与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）在酸性条件下反应生成亚硝胺（如NDMA、NDEA）。典型案例包括沙坦类药物四唑环合成步骤中DMF与亚硝酸钠的反应。

回收溶剂中残留的胺类（如DMF降解生成的二甲胺）或金属催化剂（如钯碳）可能促进亚硝胺形成。设备共用导致的交叉污染（如叠氮化物残留）也是重要来源。

原料中未纯化的胺类杂质（如二甲胺）或中间体分解产物（如亚胺水解为胺），结合工艺参数失控（pH4或高温灭菌）会加速亚硝化反应。

IARC将NDMA、NDEA等列为2A类致癌物，其代谢产物通过DNA烷基化诱发突变，ppm至ppb级暴露即可累积致癌风险（如肝癌、胃癌）。

强效致癌性

缬沙坦中NDMA含量高达20.19μg/片，致癌风险中位值4.69×10-6；雷尼替丁、二甲双胍等因工艺改进风险显著降低。

高风险药物案例

2018年缬沙坦事件后，FDA、EMA等成立亚硝胺国际战略组（NISG），制定限值标准（EMA为18ng/天，FDA为26.5ng/天），并推动全球技术趋同。