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喜树碱衍生ADC的最新研究进展

引言

多年来，ADC载荷的开发主要局限于高效的微管蛋白抑制剂，特别是美登素类（maytansinoids）和澳瑞他汀类（auristatins），这些载荷奠定了早期ADC发展的基础。随着ADC化学和药理学优化的不断推进，载荷格局已发生了显著多样化。在新兴的ADC载荷类别中，喜树碱及其衍生物近年来受到越来越多的关注。

作为DNA拓扑异构酶I的抑制剂，喜树碱类药物通过诱导复制相关的DNA损伤并最终触发肿瘤细胞死亡来发挥抗肿瘤作用。喜树碱对多种恶性肿瘤具有广谱抗肿瘤活性，但其临床应用受到多种不利的药理学和理化性质的严重限制——包括水溶性差、化学不稳定和体内半衰期短等。为克服这些局限，大量的药物化学工作已推动了多种结构优化的喜树碱衍生物的开发。迄今为止，已有三种喜树碱衍生物——拓扑替康（topotecan）、伊立替康（irinotecan）和贝洛替康（belotecan）——获批用于临床。喜树碱衍生物的成功临床转化，确立了拓扑异构酶I抑制作为癌症治疗中经过验证的治疗策略的地位。目前，超过70种含结构多样的喜树碱衍生物的ADC候选药物正在临床评估中。

一、喜树碱衍生的载荷

喜树碱的结构-活性关系

喜树碱属于喹啉类生物碱家族，其特征是由A-E环构成的平面五环骨架。经过数十年的深入研究，其构效关系已得到系统阐明。C-7和C-9位对结构修饰相对耐受，可容纳多