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ALK在癌症中的功能与靶向治疗

引言

间变性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphomakinase,ALK）是一种属于胰岛素受体超家族的受体酪氨酸激酶（RTK），在成人与儿童的实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤中作为致癌驱动因子发挥关键作用。

ALK基因定位于人类染色体2p23，编码一个属于胰岛素受体超家族的单链受体酪氨酸激酶。在胚胎发育时期，ALK在正常组织中广泛表达，其信号传导调控中枢神经系统、脊髓及肠道神经元的发生发育。出生后，ALK在这些组织中的表达水平迅速下降，仅在极低水平维持。然而，ALK表达会在肿瘤中被多种机制重新激活。

1994年，ALK基因的首次遗传学改变被发现——与间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）相关的染色体易位。此后，ALK基因改变在非小细胞肺癌（NSCLC）以及其他多种肿瘤中相继被发现。总体来说，ALK基因改变——包括染色体重排、单点突变和扩增——导致异常的酪氨酸激酶激活，进而通过MAPK、PI3K和JAK-STAT等关键通路介导下游致癌信号传导。

ALK?肿瘤对ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床反应在治疗初期十分显著，患者通常可获得缓解或持久的疾病控制。然而，肿瘤细胞并未被完全根除——具有药物耐受性的持久细胞（drug-tolerantpersistercells）在ALK抑制下存活，成为复发或转移播散的根源。因此，ALK?肿瘤代表了一个