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药物不良反应Adverse drug reaction 一、概述 由于大量新药上市，合并用愈来愈多，导致药物不良反应有所上升。 定义：药物在正常剂量下，由于药物或药物间相互作用发生意外的与防治目的完全无关的不利或有害反应。包括副作用（Side effect)、毒性反应（toxic effect)、 变态反应（allergic reaction)特异质反应（特异反应性 idiosyncratic reaction)、依赖性（dependence)、继发反应（secondary effect)、后遗效应（residual effect)、三致（致畸、致癌、致突变），从而导致机体在机能上或结构上的改变，这一现象称为药物不良反应（ Adverse drug reaction ADR）。 二、ADR的分型 按照Raulins分型法将ADR分成： A型与B型。 二、ADR的分型 A型不良反应（剂量依赖型，量变型异常）：由于药物的药理作用增强所致与血药浓度有关。 特点： 任何人均可发生 能够预测（借助TDM）通常与剂量有关 发生率高但死亡率低（约占ADR75％） 随着药物减量或停用常可恢复正常。 二、ADR的分型 B型不良反应（质变型异常） ：由于药物的异常性或病人的异常性引起，与正常药理学作用无关。 特点： 仅在少数人中发生的变态反应或特异质反应 难以预测 发生率低但死亡率高（发生率低于5％） B型不良反应（质变型异常） 1、药物的异常性：药物有效成分的分解，如过期变质的四环素（差向去水四环素）药效下降，毒力却增加70～250倍致Fanconis综合征（恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒）；化学合成中产生的杂质，如青霉素在制作过程中的杂质没有从发酵液中去除，其作为半抗原与体内的蛋白质结合成全抗原，可致青霉素过敏性休克。 B型不良反应（质变型异常） 2、病人的异常性：主要与患者特异性遗传素质有关的过敏反应致癌、致畸等。通常表现为对药物反应发生“质”的改变。可能是：遗传药理学变异引起，或获得性药物变态反应。例如，异烟肼引起的多发性神经炎，该药主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化者中，肝N－乙酰基转移酶（NAT2)活性低导致异烟肼神经毒性作用。 三、药物不良反应的历史 1、19世纪中叶“氯仿事件”。当时氯仿被广泛应用于全身麻醉，虽偶有死亡病历发生，但认为该药在很多方面优于乙醚。后来经过对死亡病历的分析，对氯仿作了全面的评价，1877年英国医学协会正式提出报告认为：氯仿是一种危险药物，大剂量可以抑制呼吸，小剂量也会产生心脏毒性，从而开拓了药物不良反应调查研究这一药理学领域。然而从氯仿的广泛使用到对它作出全面结论，相隔30年，代价沉重。 三、药物不良反应的历史 2、1961年反应停（Thalidomide)事件。长期以来在医药界受到一种观念的控制，一个药只要有独特的疗效，即使偶尔有不良反应发生，仍然被认为是一种好药。多数国家都有出售，从而使海豹儿（四肢部分或全部长骨缺损）出生率大增，以西德最为严重，累计的婴儿约有1万名以上。由于妇女在怀孕时服用了当时被认为安全有效的反应停，这一震惊世界的药疗惨剧，扭转了人们”只重视药物疗效，而忽视其有害反应“的认识。 四、ADR发生率 国外：住院病人ADR发生率平均为10～20％；儿童为10％； 国内：ADR发生率（成人＋儿童）平均为5.7~38%；儿童平均为10％ ADR发生情况分析： 女性男性 老年人年轻人 用药品种多的用药品种少的（药物间相互作用） 住院时间长住院时间短的 五、ADR发生机制 以A型不良反应为例 ㈠ 、药动学（Pharmacokinetic)原因 1、药物的吸收： 非脂溶性药物如交感神经末梢抑制药胍乙啶，口服后吸收很不完全，个体差异很大（约3～27％），剂量可以从10mg～100mg/d如果用药不当可致A型ADR。口服吸收量除与剂量有关外，还受药物剂型、药物间相互作用、胃肠蠕动、胃肠道粘膜吸收能力及首过效应等因素有关。 ㈠ 、药动学（Pharmacokinetic)原因 2、药物的分布：药物在体循环分布的量和范围取决于局部血流和药物通透细胞膜的能力。例如抗心律失常药利多卡因，主要受肝血流的影响，当心力衰竭、出血、或静脉滴注去甲肾上腺素（NE)，肝血流量减少时，利多卡因清除率降低，药效增强，导致A型ADR发生。 ㈠ 、药动学（Pharmacokinetic)原因 3、与大分子结合 与血浆蛋白结合：在体循环中，药物与血浆蛋白结合的多少对于药效及ADR有显著的影响。如结合少则增加游离药物浓度，使药效增强。 与组织结合：是引起A型ADR原因之一。如四环素和新形成的骨螯合，生成四环素－钙正磷酸盐络合物，可引起新生儿骨生长抑制及幼儿牙齿变色和畸形。又如氯喹对黑色素有高