热化疗的临床应用和现状.pptVIP

热化疗的临床应用和现状 张伟京 军事医学科学院附属307医院肿瘤中心 肿瘤的热疗与化疗 恶性肿瘤严重威胁着人类健康 寻找高效、低毒的治疗策略已成为肿瘤治疗学的研究热点。 热疗：利用肿瘤细胞和正常细胞对热耐受的差异性，通过加热使瘤区温度达到41～43℃，从而引起肿瘤细胞生长受抑或死亡的方法。 热疗与其他方法的联合：其安全性、与放化疗有协同互补性，而成为继手术、化疗、放疗、生物治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。 1．热疗可促进化疗药物进入肿瘤细胞 肿瘤组织： 血管扩张、血管渗透性增加，由单层内皮细胞和缺乏弹性外膜组成的毛细血管壁易破裂。 肿瘤细胞： 细胞膜流动性增大、稳定性降低、通透性增加。 细胞内： 药物摄取增多、药物浓度增加、作用时间延长，提高了化疗药物的杀伤作用。 热疗促进化疗药物进入肿瘤细胞 2. 热疗可增加化疗药物的细胞毒性 Kakemono及Uran研究 烷化剂、铂类： 细胞毒性随温度升高呈线性增加 肿瘤细胞靶结构与药物结合速度增快 药物细胞毒性增加，肿瘤生长明显延缓。 2. 热疗可增加化疗药物的细胞毒性（续） 一氧化氮（NO）：小分子，结构不稳定的自由基分子 ，有细胞毒作用。 实验证明：热化疗提高细胞内NO浓度 可能机制：激活细胞内一氧化氮合成酶，催化形成高浓度的NO。 热疗与化疗结合可产生1＋1≥2效应。 热化疗对人结肠癌LoVo细胞株的试验研究 24h后NO浓度(umol/L) p值 常规培养 45.91±16.12 MMC培养 67.67±15.48 43℃恒温培养 47.03±16.32 43℃MMC培养 92.31±24.30 ＜0.05 结果：热化疗组NO浓度明显高于前三组。 3．热疗可逆转肿瘤细胞对某些化疗药物的多药耐药性 多药耐药（MDR）与药物流出泵P170糖蛋白、多药耐药性相关蛋白1（MRP1） 加温后P170糖蛋白活性减弱，药物向细胞外泵出减少。 抑制瘤细胞谷光苷肽、谷光苷肽过氧化物酶合成，抑制MRP1的过渡表达，进而消除MDR。 抑制肿瘤细胞DNA多聚酶的活性或使其变性，使其介导的DNA损伤修复受阻，而抑制了瘤细胞的MDR。 4．热疗可促进药物诱导肿瘤细胞凋亡： 罗奋研究：温热化疗诱导 中分化胃癌细胞SGC7901凋亡调控基因FAS基因表达上调、bcl-2基因表达下调； 低分化胃癌细胞MKN45只诱导bcl－2基因表达下调，对FAS基因表达无明显影响， 由此致热化疗诱导中分化胃癌细胞凋亡的作用强于低分化胃癌细胞。 目前热疗促进药物诱导瘤细胞凋亡的机制尚不明确，可能与诱导热休克蛋白（HSP）及其与wP53、c－myc、bcl－2等基因的相互作用有关。 5.热疗可激发机体抗肿瘤的免疫功能 诱发机体T淋巴细胞、NK细胞免疫应答增强； 诱导细胞因子的释放：TNF，IL-2，HSP等； 可对抗化疗药物机体免疫抑制作用。 热化疗后免疫功能增强的可能机制 加温后肿瘤细胞膜脂质流动性增加，镶嵌在细胞膜脂质双层中的抗原决定簇暴露，肿瘤细胞的抗原性增强； 加温可破坏肿瘤细胞分泌的封闭因子对免疫系统的抑制作用； 加温可使肿瘤细胞产生热休克蛋白（HSP），HSP-抗原肽复合物可激活特异性T淋巴细胞、NK细胞免疫应答。 6．? 温度与化疗药物 根据化疗药物对温度的反应分为三类： 无温度阈值药物：温度高于37℃时细胞的杀伤效应即有增强，且随温度升高呈线性增长，如烷化剂、顺铂； 有阈温度效应药物：温度高于37℃时细胞毒性无改变，达到41～43℃时才出现协同效应，如阿霉素、博来霉素； 期望温度下无温度效应药物：37～45℃时细胞毒性无变化，如氨甲喋呤。 通常热化疗时至少选一种无温度阈值效应的药物，为防止热耐受，最好加温与药物同时应用。 热疗与化疗的联合治疗作用 协同增强作用 无阈值：DDP，CTX，IFO，MMC，BLM 43℃有协同作用 ADM 相加作用 VP16，5－FU 铂类 最早发现与热疗有协同作用的药物之一 机理： 热疗促进DNA与铂的结合 使药物到达细胞内的浓度增加 抑制细胞对DNA的修复 有助于克服耐药：增加细胞内药物的浓度。 在41~43℃发挥协同效应较为理想。 卡铂和草酸铂与热疗联合，细胞毒性也有所增加。 拓扑异构酶II抑制剂 足叶乙甙（VP-16）和替尼铂甙（VM-26） VP-16与热疗同步进行，协同作用不明显； 43℃1小时结束后3~12小时，拓扑异构酶II含量与活性明显增强，此时给予VP-16可发挥显著的协同效果。 VP-16可以使细胞周期阻滞于G2+M期，热疗可以明