【药理学教案】β-内酰胺类抗生素.docxVIP

?第四十章β-内酰胺类抗生素（β-Lactam antibiotics）[目的要求]1. 掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制，影响抗菌作用的因素以及细菌耐药的机制；2. 掌握青霉素与半合成青霉素的抗菌谱、适应证、不良反应及其防治;3. 了解头孢菌素的发展概况及各代特点；4. 了解非典型β-酰胺类抗生素的特点。[时数] 2学时[教学内容]1．青霉素类（1）青霉素G的化学结构、抗菌作用及其机制与抗菌作用特点、耐药性、临床用途、不良反应及其防治；（2）半合成青霉素的分类及其作用与应用特点；2．头孢菌素类与青霉素比较的特点，并比较各代头孢菌素的在抗菌谱、耐酶、临床应用及不良反应方面的特点；3．非典型β-内酰胺类的特点。[讲授重点]1. 青霉素G的抗菌谱、抗菌机理、耐药性、临床用途、过敏反应及其防治；2. 各代头孢菌素的在抗菌谱、耐酶、临床应用及不良反应方面的特点。[讲授难点]1. 青霉素G的化学结构与抗菌作用、耐药性产生以及药物制剂与半合成的关系；2. 青霉素的作用机制与作用特点[教 材]全国高等医药院校教材《药理学》，周宏灏主编，科学出版社，2003年8月出版第四十章β-内酰胺类抗生素（?-Lactam antibiotics）一、β-内酰胺类抗生素的共性1、化学结构相似青霉素类的基本结构为 6-氨基青霉烷酸 （6-APA）主核：A环——饱和的噻唑环B环——β-内酰胺环?侧连：头孢菌素类的基本结构为 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）主核：A环——饱和的噻嗪环B环——β-内酰胺环?侧连：2、有交叉过敏反应（1）天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏；（2）头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏3、抗菌机理相同?（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。从β-内酰胺类的作用机制可理解?-内酰胺类抗生素的作用特点：① 为繁殖期杀菌剂；② 对G+菌的作用强；③ 对人体毒性小4、有六种药物作用类型：根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对?-内酰胺酶的稳定性以及与靶位的亲和力不同，可将对?-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种作用类型：I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素；?II 类：广谱?-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；III 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的b_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效；V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量b_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的b_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS结构的细菌则失去抗菌作用。5. 细菌产生耐药性的机制相同① 产生水解酶?细菌产生b_内酰胺酶是最常见的耐药机制， b_内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）通过催化药物水解，使b_内酰胺环裂开而失去抗菌活性。② 酶与药物牢固结合细菌产生的b_内酰胺酶还能与药物牢固结合，产生非水解性屏障作用，使抗生素滞留于细胞膜外间隙中不能到达靶蛋白，此种b_内酰胺酶的非水解机制的耐药现象又称为“牵制机制”。③ 改变靶位结构b_内酰胺类抗生素的作用靶位是PBPS，耐药菌体内的PBPS的质和量发生改变，导致与药物的结合能力降低。④ 胞壁外膜通透性改变由于细菌细胞壁外膜通透性的改变，导致β_内酰胺类抗生素无法达到靶位而产生耐药。⑤ 缺少自溶酶b_内酰胺类抗生素的杀菌作用与抑制粘肽合成酶导致细胞壁缺损和促发自溶酶活性致细菌溶解双重机制有关。有些细菌缺少自溶酶，因此，对b_内酰胺类抗生素表现耐药。二、青霉素类抗生素 （Penicillin antibiotics）第一个用于临床的抗生素，根据其来源不同分为天然青霉素与半合成青霉素?（一） 天然青霉素青霉素 Penicillin G结构：侧链中含有苄基，故又称苄青霉素（benzylpenicillin）。性质：不稳定（1