肥胖与内质网应激的研究进展.docVIP

  肥胖与内质网应激的研究进展# 吴智鸿，陈雅琴* （中南大学湘雅二医院心内科，长沙 410011） 5 10 15 20 25 30 35 摘要：肥胖是本世纪的一个严重的公共健康问题，肥胖与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗及代谢 综合征的发病密切相关，但其中机制尚不清楚。目前研究表明内质网应激在肥胖及其相关并 发症的发病机制中发挥重要作用。本文总结了肥胖状态下肝脏、脂肪细胞、胰岛及下丘脑等 重要器官的代谢功能异常及内质网应激在其中的重要作用。 关键词：肥胖；内质网应激；脂肪细胞 中图分类号：R589.2 Obesity and Endoplasmic Reticulum Stress Wu Zhihong1, Chen Yaqin2 (Department of Cardiology,the Second Xiangya Hospital of Central South University, ChangSha 410011) Abstract: Obesity is a serious public health problem in this century. Obesity is closely associated with atherosclerosis, insulin resistance and metabolic syndrome, the underlying mechanism for which has not been fully elucidated. Recent studies demonstrate that endoplasmic reticulum stress significantly contributes to the pathogenesis of obesity and its complications. This review summarizes the critical roles that endoplasmic reticulum stress plays in the mebolic dysfunction of liver, adipocytes, pancreatic islet and hypothalamus in obesity. Keywords: Obesity; Endoplasmic reticulum stress; adipocyte 0 引言 随着生活水平的提高，肥胖的发病率呈明显上升趋势，肥胖症及由它引起的各种代谢疾 病是本世纪以来世界多国面临的一项亟待解决的公共健康问题。肥胖不仅是动脉粥样硬化的 独立危险因素，而且与 2 型糖尿病、代谢综合征的发病关系密切[1]。但目前对肥胖相关代谢 性疾病的确切发病机制尚不清楚，这是近年来国内外研究的热点问题。研究发现内质网应激 可能是肥胖与胰岛素抵抗，2 型糖尿病及动脉粥样硬化等相关病变的一个重要联系，肥胖产 生的代谢紊乱与体内的肝脏，脂肪及胰岛等重要组织器官的内质网应激密切相关。进一步探 索这些器官内质网应激相关的分子机制有助于寻找防治肥胖及其相关疾病的治疗新靶点。 1 内质网应激及其相关信号传导通路 内质网是真核细胞内最大的细胞器，其主要的功能是进行固醇的合成，蛋白的折叠、修 饰和一些细胞内信号传导。当外界不利因素侵袭细胞时，如病毒感染，缺氧，营养缺乏等， 可以导致内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress），引起错误折叠或未折叠蛋白在内质 网中聚积，从而诱发未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)[1]。内质网应激初期对 细胞起重要的保护作用，UPR 可以通过增加蛋白折叠的能力、抑制普通蛋白翻译和促进错 误折叠蛋白的降解等途径来缓解内质网应激。但过强或长时间的激活会损害细胞的代谢及功 能，最终导致细胞凋亡。 基金项目：教育部高等学校博士点新教师基金(200805331005)；国家自然科学青年基金 作者简介：吴智鸿， 1977-），男，主治医师，主要从事血脂与动脉粥样硬化研究。E-mail: wzh915@ -1-   40 45 50 55 60 65 70 75  1.1 内质网应激的适应阶段 迄今发现内质网膜上有三个内质网应激的感应蛋白，包括：肌醇需求激酶-1(inositol requiring enzyme-1, IRE-1)、PKR 样的内质网激酶(PKR-1ike endoplasmic reticulum kinase， PERK)和转录激活因子-6(activating transcription factor-6，ATF-6)。这三种感应蛋白在未发生 应激时以稳定的状态与糖调节蛋