外源化学物的致癌作用.pptVIP

第一节 化学致癌物质 分类 根据致癌物的致癌作用分类 组1:对人类是致癌物，87种； 组2:对人类是很可能或可能致癌物 组2A:对人类很可能是致癌物，63种； 组2B:对人类是可能致癌物，234种； 组3:现有证据不能对人类致癌性进行分 类，493种； 组4:对人类可能是非致癌物，1种。 国际癌症研究中心 第二节 化学致癌过程 一、化学致癌作用--多因素、多基因参与的多阶段过程 （一）多因素 遗传因素 环境因素 四、DNA修复与致癌过程 一、短期试验 （一）致突变试验 （二）恶性转化试验又称细胞转化试验 (三) 哺乳动物短期致癌试验 1.小鼠肺肿瘤诱发试验 2.大鼠肝转变灶诱发试验 3.小鼠皮肤肿瘤诱发试验 4.雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验 二、哺乳动物长期致癌试验 （一）动物选择 对诱发肿瘤的易感性。因此，要考虑物种、品系、年龄和性别。物种的选择对受试物有特定的靶器官时尤为重要。如大鼠对诱发肝癌敏感，小鼠对诱发肺肿瘤敏感。品系不同，表现也不同，如同是小鼠， A系及亚系诱发肺肿瘤敏感。还应考虑自发肿瘤，应选自发率较低者。 年龄多使用断乳或断乳不久的动物，性别一般是雌雄各半。 （二）动物数量 为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为多。一般每组动物数雌雄各50只。 如当对照肿瘤自发率为1%，而染毒组肿瘤发生率为20%时，每组动物需要40只才能有90%的把握度为阳性；如自发率上升为10%，或肿瘤发生率下降为10%，则每组动物需214只或114只。所以一般提出每组最少50只动物是指当对照组肿瘤自发率为1、5、10、20或30%时，染毒组肿瘤发生率应相应为20、30、40、50或60%才有0.9以上的把握度获得阳性结果。 （三）剂量设计 一般使用三个染毒剂量组，一个对照组。三个染毒剂量组，较低剂量为前一级较高剂量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变，与对照组相比体重下降不大于10%。 （四）试验期限与染毒时间 原则上试验期限要求长期或终生。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能时分别延长至2年和2.5年。一般主张一直染毒至试验结束。但也有人认为，为减少中途非肿瘤死亡，应在9至12月后即停止染毒，以便使动物可由中毒或亚中毒状态恢复，存活时间较长和存活动物也较多。对于完全致癌物无较多影响，对于促癌剂有可能出现可逆过程，以至肿瘤发生率下降。 三、肿瘤流行病学调查 四、化学物致癌性的评价 1、致癌物的最终确定 ①流行病学调查结果能够重复； ②有剂量反应关系； ③有动物致癌试验阳性结果支持。 2、致癌危险的定量评价 阈值的争论 数学模型的选择 食品成分与肿瘤 碳水化物与肿瘤 脂肪和胆固醇与肿瘤 蛋白质与肿瘤 酒精与肿瘤 维生素与肿瘤 矿物质与肿瘤 其他生物活性化合物与肿瘤 gy 恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的严重疾病之一。世界卫生组织统计资料表明, 全球癌症每年发病 1 000 万人, 死亡700 万人,是仅次于心血管病的人类第2 号杀手 。 恶性肿瘤对人类健康的危害 癌的相关概念 毒理学:所有肿瘤. 病理学:肿瘤 良性 恶性 癌 肉瘤 化学致癌作用:环境中的有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化,并发展成为肿瘤的过程. 化学致癌物(chemical carcinogen):凡能引起动物和人类的的肿瘤,增加其发病率或死亡率的化合物. 80%-90%的人类癌症和环境因素有关，其中化学因素约占90%以上。研究化学物致癌作用已有二百多年的历史。最早关于化学物致癌研究1775年发现煤烟和煤焦油可以引起烟囱清扫工发生阴囊癌，其原因可能与其幼年接触煤烟尘有关。百年后发现苯胺染料生产工人可得膀胱癌，化学致癌问题逐渐引起人们得关注。 一、人类化学致癌物 遗传毒性致癌物 Genotoxic carcinogens 非遗传毒性致癌物 nongenotoxic carcinogens 直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物 终致癌物 促长剂 内分泌调控剂 免疫抑制剂 细胞毒剂 过氧化物酶体增殖剂 固体物质 二、化学致癌物的代谢活化与灭活 前致癌物 近致癌物 终致癌物 代谢酶 代谢酶 不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才具致癌作用的