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药理学 药理学研究什么？ 药物，食物和毒物 药物是如何起作用的？ 受体与药物作用机制 受体，药物作用机制，量效-关系 药物代谢动力学 吸收，分布，代谢，排泄 药效与毒性 临床试验 药物，来自何方？ 世上一半药来自自然…… 另一半药来自化学工业…… 另一半药来自化学工业……组合化学:简单排列 组合化学:分子库筛选 组合化学:固态合成 组合化学:“分开和混合”固态化学 药物是这样起效的 许多药物是通过占据靶位起效 许多药物是通过占据靶位起效 占据靶位:是许多药物起效的方式 误击目标 副作用的问题 安全第一 镇静剂的兴衰 解除疼痛:止痛药是这样起效的 抗生素革命 肺炎：20世纪死亡的代名词 Gerhard Domagk:百浪多息的发现者，抗菌药的第一位诺贝尔奖获得者 Alexander Fleming:青霉素的的发现者，抗菌药的第二位诺贝尔奖获得者 Guiseppe Britzu:在污水中找到链霉素 Ukrainian émigré Selman Waksman在土壤中挖出链霉素 Elizabeth Hazen Rachel Brown制成抗真菌药制霉素 激素如何作用于目标？ 负反馈：维持平衡的调节 水溶性激素:二次信使的工作原理 脂溶性激素:直接基因的工作原理 责任 * * A5 B5 A5B4 A5B3 A5 B2 A5 B1 A5 A4 B5 A4B4 A4B3 A4 B2 A4 B1 A4 A3 B5 A3B4 A3B3 A3 B2 A3 B1 A3 A2 B5 A2B4 A2B3 A2 B2 A2 B1 A2 A1 B5 A1B4 A1B3 A1B2 A1 B1 A1 B5 B4 B3 B2 B1 A系列：40个不同的子库组成,每个子库都包含一种不同的A组分(从A1到A40)和所有40个B组分的混合 物。 B系列：以不同的B组分和所有A组分的混合物组成。(从B1到B40)和所有40个A组分的混合物。每个系列都总共包含了1600个可能组合的AB化合物。 (1)树脂球A与氨基酸A反应。 (2)反应后,A连接在树脂球上,然后继续与B反应。 (3)重复步骤(2),现在二肽AB连接在树脂球上。 (4)进行了11个循环后形成一根从A到M由13个氨基酸组成的、连接在树脂球上的分子链。 (1)树脂球与A、B、C三种不同的氨基酸反应。 (2) 得到一钵与A、B、或C联接树脂球化合物。 (3)化合物分为四份,分别放入装有D、E、F 和G氨基酸的容器中,反应后生成四组共12个二肽。 (4)将所有树脂球混合后并分为两份,放入两个容器中,一个装有H氨基酸,另一个装有I氨基酸。现在只用了三步化学反应,就生成了24个三肽。 从药片到止痛：阿司匹林的历程： (1)药片溶解在胃里,几乎所有的阿司匹林被胃和小肠吸收; (2)胃和小肠中的血管将阿司匹林带入肝门静脉, 再进入肝脏; (3) 肝静脉将阿司匹林带入右心房、室、肺、左心房、室； (4) 由动脉它将血液带紧张性头痛通常的发生部位，最终到达产生前列腺素疼痛信号的组织。 酶抑制剂 (a)底物向酶的活性部位靠近,与它键合,在这个位置上被转化为产物; (b)一个酶抑制剂取代底物与活性部位键合。如果底物不能与活性部位键合,它就不能转化为产物。 细胞膜的磷脂双层脂肪分子中的花生四烯酸是环氧酶的底物 (1)酶的作用是把它转化为前列腺素。阿司匹林及其同类药也能程度不一地镶嵌在活性部位上,阻止酶的作用。前列腺素,根据它在体内产生的部位不同,会引起疼痛； (2) 通过凝血烷的作用使血凝结； (3) 产生胃黏膜保护； (4)阿司匹林与环氧酶的作用能影响所有这三种功能。 受体诱导药和拮抗药 (a)一个配体移向细胞受体并与之键合, 引发胞内一连串的生化反应并产生生理效应; (b)一个受体诱导药分子的作用与自然配体相似,也能引起细胞内的反应; (c)一个拮抗药分子仅仅只是与细胞表面受体键合,阻止它接近配位,它不引起细胞内的任何反应。 巴比妥类药 苯二氮卓类 苯二氮卓类 巴比妥类药 非甾体抗炎止痛药 两者不可缺! 吗啡止痛药 内分泌系统： 由一系列腺体组成,每一个腺体可以分泌一种或多种不同的激素进入血液。激素作用于特定的靶位器官,引起各种维持身体内环境稳定所必需的细胞和生理变化。 新陈代谢速度下降,下丘脑作出反应,释放促甲状腺素释放激素,它能够通过垂体的行为引发甲状腺素的释放。甲状腺素直接作用于细胞,升高新陈代谢的速度。但新陈代谢速度的上升反过来又会“关掉”促使这种行为的激素链。负反馈--维持内环境的稳定。 (a)一个水溶性的激素,如胰岛素,与一个横跨细胞膜的蛋白质受体结合; (b)结合激活了邻近的G蛋白质,使之与细胞膜的内表面结合; (c)进而激活了腺苷酸环化