《神经病学》教案第六讲 运动障碍疾病偏头痛.docVIP

帕金森病 特发性帕金森病(Parkinson disease, PD)或震颤麻痹(paralysis agitans)是中老年常见的神经系统变性疾病，以黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失和路易小体(Lewy body)形成为特征。临床表现静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。由James Parkinson(1817)首先描述。65岁以上人群患病率为1 000/10万，随年龄增高，男性稍多于女性。 【病因及发病机制】 特发性帕金森病的病因迄今未明，发病机制可能与下列因素有关： 1．遗传 绝大多数PD患者为散发性，约10%的患者有家族史，呈不完全外显的常染色体显性遗传或隐性遗传。双胞胎一致性研究显示，在某些年轻(40岁)患者中遗传因素可能起重要作用。迄今已经确定PARK1~10等10个单基因与PD有关，其中已确认三个基因产物与家族性PD有关：①α-突触核蛋白(?-synuclein)为PARK1基因突变，基因定位于4号染色体长臂4q21-23；②Parkin为PARK2基因突变，定位于6号染色体长臂6q25.2-27；③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变，定位于4号染色体短臂4p14。细胞色素P4502D6基因和某些线粒体DNA突变可能是PD发病的易感因素之一。 2．环境因素 流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品等可能是PD发病的危险因素。嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)和某些杀虫剂、除草剂可能抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性，使ATP生成减少，自由基生成增加，导致DA能神经元变性死亡。PD患者黑质区存在明显脂质过氧化，还原型谷胱甘肽显著降低，提示抗氧化机制障碍及氧化应激可能与PD发病和病情进展有关。 3．年龄老化 PD主要发生于中老年人，40岁以前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现自30岁以后，黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质水平随年龄增长逐渐减少。然而，仅少数老年人患PD，说明生理性DA能神经元退变不足以致病，年龄老化只是PD发病的促发因素。 目前普遍认为，PD并非单一因素所致，多种因素可能参与其中。遗传因素可使患病易感性增加，只有与环境因素及衰老的相互作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡、免疫异常等机制才导致黑质DA能神经元大量变性丢失而发病。 【病理及生化病理】 1．病理 主要病理改变是含色素神经元变性丢失，黑质(substantia nigra)致密部DA能神经元尤著，出现临床症状时此处DA能神经元丢失50%以上，症状明显时丢失更严重，残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易小体，含α-突触核蛋白和泛素(ubiquitin)。类似改变也可见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，但程度较轻。 2．生化病理 DA和乙酰胆碱(ACh)作为纹状体中两种重要的神经递质系统，功能相互拮抗，维持两者平衡，对基底节环路活动起重要的调节作用。 脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体系。黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸，在细胞内酪氨酸羟化酶(TH)作用下→左旋多巴(L-Dopa)→再经多巴胺脱羧酶(DDC)→DA→通过黑质-纹状体束，DA作用于壳核、尾状核突触后神经元，最后被分解成→高香草酸(HVA)。 由于特发性帕金森病TH和DDC减少，使DA生成减少(左旋酪氨酸 TH ↓→L-DOPA↓ DDC↓→DA↓)。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂抑制神经元内DA分解代谢，增加脑内DA含量。儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂抑制L-Dopa在外周代谢，维持L-Dopa血浆浓度稳定，因此均可用于治疗PD。 PD患者由于黑质DA能神经元变性丢失、黑质-纹状体DA通路变性，纹状体DA含量显著降低(80%)，造成ACh系统功能相对亢进，是导致肌张力增高、动作减少等运动症状的生化基础。近年来发现，中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著减少，可能是智能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍的生化基础。 DA递质减少程度与患者症状严重程度一致。病变早期通过DA更新率增加(突触前代偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿)，可暂时不出现临床症状或不明显(代偿期)，但随着疾病进展会出现典型PD症状(失代偿期)。基底节中其他递质或神经肽如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)在PD也有变化。 【临床表现】 PD多于60岁以后发病，偶有20岁以上发病。起病隐匿，缓慢进展。初发症状以震颤最多(60%~70%)，其次为步行障碍(12%)、肌强直(10%)和运动迟缓(10%)。症状常自一侧上