生物工程药物生产纯化工艺研发指导思想和设计技巧.docVIP

1896 生物工程药物生产纯化工艺研发 指导思想和设计技巧 李荣秀 生物制造实验室 上海交通大学生命科学技术学院 上海荣君医药科技有限公司  2011 Reasons for protein purification To identify the FUNCTION of a protein To identify the STRUCTURE of a protein To use the purified product –INTERMIDIATE- in downstream reactions / processing To produce a COMMERCIAL product 生物制造实验室 Laboratory of Biomanufacture 生物药占世界十大畅销药半壁江山 2009年全球医药市场总销售额为8150亿美元，其中生物工程药品和 生化药品的销售额合计为 1300亿美元。 按销售额计算，排名前3位的大类药物为： · 中枢神经系统用药为1250亿美元； · 心血管病药物为 1100亿美元； · 抗肿瘤药物为750亿美元。 三大类生物工程药物为： · 单克隆抗体类药品（400亿美元）、 · 疫苗类药品（380亿美元）、 · TNF（肿瘤坏死因子抑制剂类）220亿美元。  国际货币组织（IMS）统计数据  生物制造实验室 Laboratory of Biomanufacture 生物工程药物 治疗性蛋白 生长因子类Growth factors\Angiogenic factors 酶类Enzymes 细胞因子类Cytokines 毒素Toxins 可溶性受体及其拮抗剂Soluble Receptors/Receptor antagonists 单克隆抗体类mAbs 这些蛋白质都是用重组或天然细胞培养表达系统， 以及转基因系统生产 生物制造实验室 Laboratory of Biomanufacture 样品是新药开发全过程的物质基础！  临床前研究 样品 申报文件  新药研究 样品 申报文件  临床研究 样品 申报文件  新药申报 申报文件  制造销售 制造药品 GMP文件  原始制备 工艺评估  制备技术 再创新  工艺确立/优化/ 放大/验证  研究样品制备， 稳定生产 3 批  规模制造 技术改进  制备工艺再创新与验证  稳定生产/IND 生物制造实验室 Laboratory of Biomanufacture 抗体药物典型生产流程 Large Scale Bioreactor Media Prep  Working Cell Bank  150L Seed Bioreactors 750L Bioreactor  5,000L Bioreactor 26,000L Bioreactor  Centrifuge  Depth Bioreactor Filtration  Sub- Culture  Sub- Culture  Sub- Culture  Sub- Culture  Sub- Culture  Wave Bag  Collection Harvest/ Inoculum:24 days Fermentation:31 days  Eluate Recovery:1 day Viral Inactivation  Harvest Collection Tank  Filter  Chromatography Skid  Column Eluate Hold Tank 8,000L  Chromatography Skid  Column Eluate Hold Hold Tank Tank 20,000L 20,000L 1,500L  Anion Exchange Chromatography (QXL)  Hydrophobic Interaction Chromatography (HIC) Purification：8 days  Filter  Chromatography Skid  Column  Eluate Hold Tank  Post-viral Hold  Filter  Chromatography Skid  Column  Eluate Hold Tank Vessel 6,000L 3,000L 5,000L  Protein A Chromatography  Viral Filtering  Chromatography (QFF - Fast Flow)  Ultra Filtration Diafiltrat