第16章 抗癫痫药-hejin-2011.pptVIP

第14章 抗癫痫药和抗惊厥药 Antiepileptic and anticonvulsive drugs §1 抗癫痫药 Antiepileptic drugs Epilepsy 癫痫 是一种突然发生的、阵发性、短暂性、反复发作的大脑功能障碍，发作时常伴有脑电的异常； 我国癫痫患病率7‰，全国癫痫患者约800万之多，每年有40万新发病人； 病因：神经病学的疾病，包括感染、肿瘤、脑外伤、遗传、中毒性或代谢性疾病； 癫痫发作类型 部分性发作（partial seizures）– account for 80% of adult epilepsies 单纯性部分性发作（simple partial seizures） 复杂性部分性发作（complex partial seizures） 继发强直阵挛性部分性发作（partial with secondary generalized tonic-clonic seizures） 癫痫发作类型 全身性发作（generalized seizures） 失神性发作（absence seizures, 小发作，petit mal） 非典型失神发作（atypical absence seizures） 肌阵挛性发作（myoclonic seizures） 婴儿肌阵挛性发作（Infant myoclonic seizures） 强直-阵挛发作（tonic-clonic seizures, 大发作, grand mal） 癫痫的发病机理及治疗策略 受损神经元产生高频的、爆发式放电； 向周围扩散，过量谷氨酸释放，脑功能短暂紊乱，出现临床症状；长期使脑细胞死亡； 直接抑制病灶神经元过度放电； 作用于病灶周围正常神经元，膜稳定作用，防止异常放电扩散----主要、对症 抗癫痫药的作用机制 阻断Na+, Ca2+ 通道----膜稳定、阻止去极化： 阻断丘脑的T型Ca2+通道，治疗失神性发作； 增强GABA突触传递----由以下途径获得： 增强GABA突触前与突触后作用； 抑制GABA转氨酶； 直接的GABA受体激动药； 减少谷氨酸突触传递； 部分抗癫痫药的作用机制 抗癫痫药的分类 PHARMACOKINETICS 口服吸收不规则，起效慢； 药物消除速率与血药浓度密切相关： 10μg/ml，一级动力学消除，t1/2 20h 10μg/ml，零级动力学消除，t1/2 60h 治疗血浆浓度： 10μg/ml ~20μg/ml 作用特点 起效慢：一次给药后约12小时血浆达峰浓度，连续服用治疗量6~10天后达稳态血浆浓度； 个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化； 在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作； 不影响智力发育 MECHANISMS OF ACTION 膜稳定作用：（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元，心肌细胞） 阻断电压依赖性Na+通道：与失活态的Na+通道结合，减慢由失活态恢复到静止态的速率----主要阻断持久高频反复放电(SRF)的Na+，阻止病灶放电向正常组织扩散； 阻断电压依赖性Ca2+通道： 不阻断丘脑的T型Ca2+通道 抗癫痫： 抗大发作,精神运动型发作---首选； 部分性发作次之； 但对小发作无效，甚至增加发作次数； 治疗中枢及外周神经痛(三叉神经痛、舌咽神经痛、坐骨神经痛） 抗心律失常：室性，特别是强心苷中毒（首选） UNWANTED EFFCTS 局部刺激：齿龈增生 神经系统反应：20μg/ml 共济失调；40μg/ml 精神错乱；50μg/ml昏迷； 造血系统：叶酸缺乏，巨幼红细胞性贫血； 过敏反应：皮疹、粒细胞减少、再生障碍性贫血、肝坏死； 骨骼系统：肝药酶诱导剂→Vit D代谢加速→低钙血症，佝偻病； 其他：致畸； 苯妥英钠引起的齿龈增生 Other Na+ Channel Blockers---- 卡马西平（carbamazepine） 药理作用与应用： 与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞Na+、 Ca2+通道，抑制异常放电扩散；增强脑内GABA神经元的突触传递功能； 有效的广谱抗癫痫药： 对精神运动性发作，大发作效好（首选之一）；对小发作效差； 对中枢性神经痛（三叉神经痛、舌咽神经痛）,疗效优于苯妥英钠； 对锂盐无效的躁狂症有效； 卡马西平（carbamazepine） 不良反应： 中枢神经系统：头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调； 可产生耐受，逐渐增加剂量可以降低神经毒性； 胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食； 骨髓抑制：再生障碍性贫血、粒细胞缺乏； 过敏反应：红斑皮疹、淋巴腺病、脾肿大； 乙琥胺（