第21章 NSAIDs-hejin-2011.pptVIP

解热镇痛抗炎药or 非甾体类抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs） 何 进 中山医学院药理 非甾体类抗炎药 共同的药理作用 解热（Antipyretic） 镇痛（Analgesic） 抗炎（Anti-inflammatory） 主要作用机制： 抑制环氧酶（cyclooxygenase, COX），减少前列腺素（prostaglandin, PG ）合成； 膜磷脂的代谢途径 共同的药理学作用： 解热作用： ?“正常”体温：不影响； ?“发热”体温：降低； ?发热 ? 从白细胞释放内源性致热源（如白介素-1）? 诱导下丘脑PGE2合成? PGE2作用于下丘脑体温调节中枢 ? 升高机体体温； 非甾体类抗炎药阻断： 内源性致热源诱导的PGE2合成； 与氯丙嗪区别； 镇痛作用： 有效控制轻度、中度疼痛； 无耐受与依赖（与阿片类比较）； 作用位点： 外周 – 炎症、损伤部位； 中枢 – 脊髓神经元； ?镇痛机制： 抑制炎症组织PGE2合成； PGE2增加其它炎症介质（如组胺、缓激肽）引起的疼痛； 直接抑制脊髓神经元； 抗炎作用： 减少PGs合成：? 炎症组织的PGE2 、PGD2 ? 血管扩张、增加血管通透性； 诱导脂氧素（Lipoxins）合成 ---- 抗炎介质： 急性炎症时，细胞因子（如IFN-γ与IL-1β）可以诱导抗炎介质（脂氧素与IL-4）表达，从而促进炎症的消退期； 阿司匹林诱导的15-表-脂氧素A4（15-epi-lipoxin A4）可以干扰炎症进程； 非甾体类抗炎药减轻，但不终止，炎症： 非甾体类抗炎药不抑制炎症介质生成； 阿司匹林诱导的15-表-脂氧素A4生成 COX-1与COX-2的作用 COX-1与COX-2的特殊性质 常用非甾体类抗炎药的COX-1/COX-2 非甾体类抗炎药的药物相互作用 水杨酸类 ---- 阿司匹林（Aspirin） 药代动力学： 弱酸性（pKa ~ 3.5）? 可在胃、小肠上段吸收； 血与组织：酯酶水解为水杨酸（活性）与乙酸； 排泄： 大多数经肝代谢为水溶性结合物，肾排泄； 碱化尿液? 促进水杨酸排泄； 低剂量aspirin ( 600 mg per day)：一级动力学；t1/2：3--5 hours； 抗炎剂量 ( 4 grams per day)：零级动力学；t1/2：12 hours； 临床应用： 解热： (325~650 mg/time, 4 times/day): 镇痛：治疗轻度、中度疼痛； 抗炎作用(4~6 g/day)： 治疗风湿热、风湿关节炎 但很多病人不能耐受抗炎剂量----胃肠道反应； 布洛芬ibuprofen或萘普生naproxen首选 抗血小板(75~150 mg/day)： 预防中风、心肌梗死（减少死亡率、预防反复发作） 预防妊娠高血压 (60~100 mg/day) ---- 减少TXA2合成 Aspirin的抗血小板作用 Aspirin：不可逆抑制血小板COX-1来源的TXA2合成，抑制血小板聚集； Problem： Aspirin可抑制内皮细胞COX-2来源的PGI2： 但内皮细胞有胞核，可在几小时内重新合成COX-2； Aspirin以共价修饰方式不可逆抑制血小板COX-1 血小板无核：在血小板的生命期（8~11天），COX-1无活性； Aspirin抑制COX的选择性：COX-1/COX-2=166/1 应该使用低剂量(75~150 mg/day) ； Aspirin不可逆抑制COX Aspirin不可逆抑制COX-1与减少TXA2合成 不良反应： 胃肠道反应 ---- 常见： NSAIDs抑制COX-1，减少胃粘膜PGs合成，导致： 胃不适、胃出血、突发性的急性腹泻（剂量依赖性）? 原因： 胃粘膜局部刺激（未溶解片剂）； 从小肠吸收入血，减少胃粘膜PGs合成； 过敏反应：“aspirin哮喘” ---- 白三烯介导： 支气管收缩、休克； NSAIDs禁用于： 哮喘患者； 鼻息肉患者； “aspirin哮喘”的细胞机制 中枢神经系统作用： 高剂量 ---- “水杨酸反应”： 呕吐、耳鸣、听力减退、眩晕； 更高剂量 ----呼吸过度 ---- 延髓作用---- 呼吸性碱中毒； 中毒剂量：起初的呼吸性碱中毒，发展为代谢性酸中毒（水杨酸蓄积），可能发生呼吸抑制与心脏毒性； 呼吸系统： 高剂量（水杨酸）引起氧化磷酸化部分脱偶联，增加CO2产生（与COX无关）；血浆PCO2升高→呼吸过度； 中毒剂量（水杨酸）：呼吸抑制； 生殖系统： PGs（COX-2来源）收缩子宫平滑肌，参与分娩与引产； 高剂量NSAIDs可延长产程； 肾 COX-1与COX-2 ---- 生成PGs