第20章 阿片镇痛药-何进-2011.pptVIP

Opioid Analgesics 何 进 中山大学中山医学院药理 什么是阿片类镇痛药? 镇痛药：结合阿片受体，分布于： 中枢神经系统； 胃肠道； 阿片的分类： 天然的阿片类： 吗啡 (morphine) 、可待因 (codeine)； 半合成的阿片类： 氢吗啡酮 (hydromorphone)、羟考酮 (oxycodone)、海洛因(diacetylmorphine, heroin) 全合成的阿片类： 芬太尼(fentanyl)、美沙酮(methadone)、曲马多(tramadol) 内源性阿片肽： 内啡肽、脑啡肽、强啡肽、内吗啡肽 罂粟科植物----罂粟 阿片类镇痛药的构效关系 完全激动剂： Morphine 吗啡 (μopioid receptor) 部分激动剂： Codeine 可待因 (weak μ receptor agonist) 拮抗剂： Naloxone 纳洛酮， Naltrexone 纳曲酮 (strong μreceptor antagonist) 阿片类镇痛药的基础药理学 药代动力学： A. 吸收： 胃肠道吸收： 大部分阿片类----明显的首过效应； 可待因 (Codeine)、羟考酮 (oxycodone) ---- 高口服生物利用度（C3位-OH被-OCH3取代）； 由皮下、肌肉内、粘膜表面吸收； 芬太尼的经皮制剂 ---- 重要途径； B. 分布： 不同的血浆蛋白结合率； 骨骼肌：最大容器； 芬太尼：脂溶性高---- 脂肪组织； 血脑屏障： 吗啡（碱性与酸性基团）：难越过； 海洛因：双乙酰吗啡，较容易； 可待因：C3位-OCH3可提高血脑屏障通透性； 新生儿注意： 阿片类越过胎盘屏障，引起新生儿呼吸抑制 C. 代谢： 极性代谢产物，肾排泄； 有-OH的阿片类结合葡萄糖醛酸： 吗啡-6-葡萄糖醛酸：镇痛效能是吗啡2倍，副作用也大； 肾功能障碍：代谢产物蓄积； 在肝内氧化代谢：以下阿片类的主要途径： 芬太尼(fentanyl, Sublimaze) 阿芬太尼(alfentanil, Alfenta) 舒芬太尼(sufentanil, Sufenta) D. 排泄： 经肾排泄： 主要：葡萄糖醛酸结合的极性代谢产物； 少量的原形药； 经胆汁排泄： 葡萄糖醛酸结合物； 由于肝肠循环，排泄的药物很少； 作用机制 内源性阿片肽的发现： 线索：吗啡以及类似药物→ 阿片受体→内源性阿片肽； 三种主要的前体蛋白： 前阿黑皮质素原（POMC）: 甲硫氨酸-脑啡肽（met-enkephalin） β -内啡肽（?-endorphin） 脑啡肽原 （Proenkephalin）: 甲硫氨酸-脑啡肽（met-enkephalin） 亮氨酰-脑啡肽（leu-enkephalin） 强啡肽原 （Prodynorphin）: 强啡肽 A（dynorphin A） 强啡肽 B（dynorphin B） a 与 ?新内啡肽（neoendorphin） 阿片受体： 镇痛药：结合特异的受体 ---- 位于： 脊髓 大脑 受体分型：μ, δ, κ G蛋白偶联受体家族； 受体亚型： μ (μ1, μ2) δ (δ1, δ2 ) κ (κ1, κ2, κ3) 受体分型与生理作用： μ: 镇痛、欣快、呼吸抑制、生理依赖； 大多数阿片类镇痛药：作用于μ受体； 阿片受体的生理作用 镇痛药的神经传递通路的机制： 脊髓水平（脊髓背角）： 突触前位点： 关闭突触前神经末梢的电压依赖性Ca2+通道，减少突触前神经递质的释放----谷氨酸、P物质； 突触后位点： 增大突触后膜的K+通道电导，胞膜超极化，抑制突触后的痛觉传递神经元； 脊髓以上水平： 痛觉的上行传递通路； 痛觉的下行传递（调节）通路； 痛觉的上行传递通路 吗啡的器官水平的作用 中枢作用：(μ受体 ----- 介导镇痛、镇静、欣快、呼吸抑制) 镇痛：作用强大 缓解持续性钝痛＞间断性锐痛； 感觉 ---- 选择性地阻断疼痛的神经传递； 其它的感觉∕运动功能：保持完整； 情绪 ---- 阿片类药物减轻恐惧与焦虑等情绪反应，增强镇痛效果； 通过激活蓝斑的μ受体； 欣快： 抗焦虑、兴奋、“飘飘欲仙”； 一些病人或正常人可能感到烦躁不安； 镇静： 使用阿片类药物的共同结果； 有限的失忆； 阿片类药物合用镇静催眠药：极深的睡眠； 显著的镇静：常见于吗啡morphine 、羟考酮oxycodone 、氢可酮hydrocodone 、氧吗啡酮oxymorphone 、羟吗啡酮hydromorphone； 显著的镇静： 少见于合成药（芬太尼fentanyl 、 哌替啶pethidine）； Why do you feel “happy” 呼吸抑制： 所有阿片类镇