第17章-治疗中枢神经系统退行性疾病药-hejin-2011.pptVIP

抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs 帕金森病的发病率 占美国人群的0.3%； 85岁以上人群中占4-5%； 病因：不清 年龄老化 环境因素：MPTP 家族遗传性 帕金森病的四组征候群 静止性震颤 (resting tremor)：最早出现； 肌肉僵直 (rigidity)：肌张力增强，肢体僵硬； 运动迟缓(bradykinesia)：小写症、面具脸、慌张步态； 姿势异常(postural dysfunction)：静止时屈肌张力较伸肌高，头前倾、躯干略屈 帕金森病的治疗药物 拟多巴胺药： 左旋多巴Levodopa：多巴胺前体 外周多巴脱羧酶抑制剂：卡比多巴carbidopa COMT抑制剂：硝替卡朋nitecapone MAO-B抑制剂：司来吉兰selegiline 多巴胺受体激动药：普拉克索pramipexole、罗平尼咯ropinirole 促进多巴胺释放：金刚烷胺amantadine 抗胆碱药： 胆碱受体拮抗药：安坦artane 肾上腺素的生物合成 心宁美 Sinemet (CARBIDOPA-LEVODOPA) 治疗效果： 改善全部的帕金森病症状，减轻运动迟缓最有效； 生存时间延长，生活质量提高； 在治疗的最初几年可取得最好疗效； 连续用药2~5年后，左旋多巴的疗效逐渐消失 ---- Why? 不良反应： 胃肠道反应：呕吐（刺激脑干呕吐中枢）； 心血管反应： 直立性低血压：常见 连续用药后发生率降低； ?各种心律失常：发生率低； 原因：增加catecholamines外周合成； ?高血压：大量去甲肾上腺素形成 左旋多巴开始治疗前14天，必须停用非选择性MAO抑制剂； 精神障碍：噩梦、妄想、幻觉 运动障碍： 长期治疗，发生率=80% 包括： 舞蹈病、投掷症、手足徐动症、张力障碍、肌阵挛、震颤 最常见：舞蹈手足徐动症 症状波动：几乎所有使用左旋多巴5~6年的患者； 剂末恶化（end of dose deterioration）：下次用药前出现运动不能； 开关现象(on-off phenomenon)： “关期（being off）”：药物无效； “开期（being on）”：患者有动作，呈残废性运动困难 长期左旋多巴治疗的限制：----运动障碍与症状波动 原因： 左旋多巴不能阻止疾病进展 黑质多巴胺能神经元的丢失从未停止； 可能原因（maybe）： 左旋多巴代谢时产生氧自由基； 有可能加快PD进展--疾病早期不用； 处理： 静滴左旋多巴可部分缓解； 多巴胺受体激动剂可改善症状； 苍白球切开术或深部脑区电刺激效果明显； 多巴胺代谢产生氧自由基 多巴胺外周代谢：COMT途径 COMT抑制剂 不能越过血脑屏障 Stalevo ---- L-dopa、carbidopa与entacapone联合制剂 COMT抑制剂 抑制COMT，减少左旋多巴的外周代谢，减少血药的波动，延长作用时间； 对左旋多巴产生症状波动的患者有一定疗效； 不良反应： 与Sinemet比较，Stalevo可能增加心脏病、中风及其它心血管死亡病例的发病风险；（FDA announced on August 20, 2010） 多巴胺代谢途径 单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO） 分为MAO-A与MAO-B； MAO-A与MAO-B存在于脑、肝、胃肠道； MAO-A（中枢）： 主要在5-HT能与NA能神经末梢； ? 代谢5-HT/norepinephrine； MAO-B（中枢）： 主要在纹状体； 代谢多巴胺； MPTP损毁多巴胺能神经元的机制 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP） 一种环境毒素； 农药中含有MPTP； MPTP不可逆地损毁黑质多巴胺能神经元 制作帕金森病动物模型—小鼠、猴； 选择性MAO-B抑制剂----司来吉兰（Selegiline, deprenyl） 司来吉兰（10 mg/日）选择性抑制MAO-B； 延长左旋多巴作用时间（抑制代谢）； 减少左旋多巴的用量； 缓解轻度的开关现象； 缓解轻度的剂末恶化； 可能有神经元保护作用 但是，临床资料显示司来吉兰没有神经元保护作用 左旋多巴的辅助药物： 早期PD ---- 延缓PD的进展； 晚期PD ---- 缓解开关现象与剂末恶化； 不良反应： 不应使用司来吉兰，如果病人服用： ?哌替啶：木僵； ?氟西汀、三环类抗抑郁药：严重中枢神经症状，如高/低血压、眩晕、出汗增加、震颤、抽搐、行为及精神改变 ； 联合使用左旋多巴与非选择性MAO抑制剂 ---- 可以产生高血压危象； 多巴胺受体激动药（Dopamine agonists） 优点：多巴胺激动剂 直接激动D2或D3受体 ---- 选择性 无毒性代谢产物（如左