抗肿瘤IG、Ⅷc、B系列化合物的体外筛选及Ⅷc的大鼠体内药动学初步研究.pdfVIP

暨南大学 硕士论文 宋玲玲 摘 要 目的 经前期研究证实抗肿瘤IG、Ⅷc、B系列化合物的药效学活性较好，能够抑制肿瘤细 胞的生长，但是其药动学特性仍不清楚。所以本实验将对该化合物的透膜性、吸收、肝药 酶代谢以及生物利用度进行初步探讨，评选出可能有开发前景的候选药物，以提高候选新 药研发成功率，为抗肿瘤候选化合物进一步的筛选，进入临床前研究提供科学依据。 方法 首先运用PAMPA模型对抗肿瘤IG、Ⅷc、B系列化合物进行批量筛选；然后将筛选出 的化合物Ⅷc IG-3、B运用Caco-2细胞模型进行小肠吸收评价，同时再采用肝微粒体孵育 模型评价Ⅷc 、IG-3、B对P450亚型CYP3A4的稳定性影响；最后再将Ⅷc通过灌胃/静脉 注入SD大鼠体内，于不同时间点眼眶采血，测定血药浓度，计算生物利用度。 结果 PAMPA 模型测定部分抗肿瘤化合物的 logPe 值：B（Egg -4.03±0.08 /HDM -4.05± 0.08）、IG-3（Egg -3.01±0.15/HDM -2.87±0.13）、Ⅷc（Egg -3.22±0.08/HDM -3.14 ±0.06）。 Ⅷc和IG-3在Caco-2细胞细胞模型中，单层细胞层顶端到基底端的转运大于基底端 到顶端的转运,随浓度的增加,药物吸收呈饱和趋势；B 在 Caco-2 细胞细胞模型中,从单层 细胞层顶端到基底端的转运大于基底端到顶端的转运,但是药物浓度与吸收呈正相关。 在肝微粒体孵育实验中，Ⅷc、IG-3 和 B 明显降低咪哒唑仑的代谢速率并呈剂量依赖。 当剂量为5μg/ml时，Ⅷc、IG-3 和 B 对CYP3A4均无影响（P0.05）；当剂量为50μg/ml 时，对CYP3A4有抑制作用（P0.01）。 Ⅷc的主要药动学参数（半衰期t1/2=22.13min，生物利用度F=64.3%）。 结论 通过PAMPA模型评价出部分抗肿瘤IG、Ⅷc、B系列化合物为易透性，且两种膜材具 有一定相关性；Ⅷc、IG-3在Caco-2细胞模型中的吸收是由某一载体介导的主动转运且该 载体位于 AP 面，而 B 则为被动转运；Ⅷc、IG-3 和 B 能显著抑制 CYP3A4，提示经 CYP3A4 代谢的药物在临床上与Ⅷc、IG-3 和 B 合用时，可能发生药物间相互作用；Ⅷc 半衰期较 短，绝对生物利用度较好。 关键词 抗肿瘤系列化合物，Caco-2细胞，PAMPA人工膜，肝微粒体，体内药动学 Ⅱ Abstract Objective The preliminary study confirmed that the series anti-tumor compounds Ⅷc、IG-3、B had batter pharmacodynamic activity ，which the compounds can inhibit tumor cell growth ，but its pharmacokinetic properties remains unclear. Therefore,this experiment will preliminary discuss the characteristic of absorption, metabolism and bioavailability of the compounds ，to filter out the anti-tumor drug candidates with prospects, to improve the success rate of further candidate compounds. Methods First ，the series anti-tumor compounds were screened by PAMPA model. And then, the bi-direction transport of Ⅷc、IG-3 and B were investigated by using Caco-2 monopol