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醛固酮与慢性心力衰竭的研究进展 基础医学院 05 级临床 2 班 马瑞松 满富丽 9050120 杜 危 李 旭 曹 昊 醛固酮与慢性心力衰竭的研究进展 醛固酮与慢性心力衰竭的研究进展 【摘要】大量研究及事实表明，醛固酮通过促进心肌重塑、致心肌缺血和心律失常和醛固 酮逃逸等多种机制，对心力衰竭的发生发展起着重要的作用，而醛固酮受体拮抗剂，具有 防止心肌重塑和抗心律失常等心血管系统的保护作用从而降低心力衰竭患者的死亡率，有 效改善心力衰竭患者的预后。 【关键词】慢性心力衰竭 醛固酮 受体拮抗剂 临床应用 近年来，越来越多的研究表明，醛固酮对慢性心力衰竭的发展以及心肌的肥厚有重要 的影响。最早认为，醛固酮通过水钠潴留和排钾影响心力衰竭的病理过程，现在发现它也 可以通过其他方式，如引起心肌和血管纤维化，直接损伤心肌和血管，损伤压力感受器的 功能，并可促进交感神经的功能和抑制副交感神经的功能，还可以阻止心肌再摄取 NA ， 参与心力衰竭的进展。 1.Ald 的合成、代谢和作用方式 Ald 的合成以胆固醇为原料 , 醛固酮合酶 (P450Ald) 是其关键酶 , 编码该酶的基因 (CYP11B2[U1][U2])是其真正标志基因。1 Ald 可以和心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、心血管成纤维细胞、肾小管上皮 细胞内 Ald 受体结合形成 Ald 受体复合物 , 该复合物进入细胞核与 DNA 结合影响其转录活 性 , 使信使核糖核酸 (mRNA)生成速率发生改变 , 进而影响 ALD 诱导蛋白的表达 , 导致一系 列不利于心衰的病理生理变化。2 2.Ald 在 CHF 中的作用 研究表明 , 基线血浆 Ald 水平与 CHF 患者病死率正相关 , 与慢性心力衰竭的程度成比 3 例。 Ald 主要在以下几方面诱发和加重心衰。 2.1 心肌重塑 醛固酮致心肌重构效应表现为以促进心肌纤维化为主，其主要机制为： (1)醛固酮直 接促纤维化作用：醛同酬可通过调节基质胶原分子的合成和降解的平衡而促进细胞外基质 4 5 的积聚和纤维化。 Johar 等给实验性大鼠分别皮下注射AngⅡ和醛固酮 2 周, 发现二者 产生了一些相同的效应 , 即NADPH 氧化酶增加 , 核因子 κB (NF-κB)激活 , 基质金属蛋白 酶 2 、 Ⅰ型胶原mRNA和纤维化因子 (CTGF)表达 上调 , 导致显著的心 间质纤维化。 (2) 醛固酮通过上调 AngⅡ受体水平，使 AngⅡ效应增强，激活三磷酸肌醇 (IP3) 途径，使c- 6 fos、 c-jun基因表达，胶原生成增多，诱发心肌纤维化。 有实验表明在转基因高表达 肾素-血管紧张素-醛固酮的大鼠模型中 , 单独应用醛固酮受体拮抗剂即可明显改善心 7 重构。 (3)醛固酮可引起氧自由基产生增加 , 清除减少, 从而导致心肌纤维化。氧自 由基通过多途径参与心肌重构： (a) 氧自由基能直接与蛋白质、DNA 和脂质体反应 , 引起 蛋白质氧化、 DNA 链断裂、细胞膜脂质过氧化等 , 从而导致心肌细胞凋亡； (b) 氧自由基 通过激活NF-κB参与心肌重构； (c) 氧自由基通过激活丝裂原活化蛋白激酶家族参与心 8 + + 重构。 （4 ）醛固酮依赖的Na-K-ATP 酶的转录调节可促进成纤维细胞的增生和胶原的 合成。 （5 ）醛固酮可激活巨噬细胞使其产生转化生长因子 (TGF-β1) 增多，而TGF—β1 可刺激成纤维细胞合成胶原 ， TGF-β1 还可诱导成纤维细胞分化为心肌成纤维细胞，而 后者有