t综合征的致病基因MECP2的研究进展.pdfVIP

北 京 大 学 学 报 （ 医 学 版 ） ·７１２· ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＰＥＫＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ（ＨＥＡＬＴＨＳＣＩＥＮＣＥＳ）　Ｖｏｌ．４１　Ｎｏ．６　Ｄｅｃ．２００９ ·综述 · Ｒｅｔｔ综合征的致病基因ＭＥＣＰ２的研究进展 ———ＭＥＣＰ２的基因结构、功能及调控基因 张晶晶，包新华△ （北京大学第一医院儿科，北京　１０００３４） ［关键词］Ｒｅｔｔ综合征；甲基ＣｐＧ结合蛋白质２；基因；突变 ［中图分类号］Ｒ７４２．８　　［文献标识码］Ａ　　［文章编号］１６７１１６７Ｘ（２００９）０６０７１２０４ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１１６７Ｘ．２００９．０６．０２１ 　　Ｒｅｔｔ综合征（Ｒｅｔｔｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＲＴＴ）是一种神经系统发育 保守序列及数个多聚腺苷酸位点；（３）与上游最近的基因有 ［９］ 异常性疾病，主要累及女孩，是导致女性智力低下的主要原 长达４０ｋｂ的间距 。 因之一。女孩发病率大约为１∶１００００～１∶１５０００。典型ＲＴＴ 对外显子２的不同剪切产生了两种异构体，即ＭｅＣＰ２ｅ１ 的临床特征为：出生后６～１８个月生长发育基本正常，随后 （由１、３、４外显子组成）和ＭｅＣＰ２ｅ２（由２、３、４外显子组成）， 出现神经发育停滞或倒退，丧失已获得的技能（如手的功能、 两者除了特异性的Ｎ端以外，其余相同。这两种异构体的功 语言等），头围增长缓慢，呼吸异常，出现手的刻板动作（如搓 能差异尚未明确，但它们在小鼠脑组织中的表达时间是不同 手、绞手、吃手等），伴有孤独症样行为，此外，惊厥发作也是 的，分布上也存在差异，在成年鼠脑中，ＭｅＣＰ２ｅ１的表达占优 ［１０］ ［１１］ 常见症状之一，到疾病后期还可能出现骨骼改变、脊柱侧弯 势 。最近，Ｋｕｍａｒ等 通过建立稳定表达 的鼠类 及强直等［１－２］。 ＭｅＣＰ２ｅ１ＥＧＦＰ和ＭｅＣＰ２ｅ２ＥＧＦＰ细胞系，对ＭＥＣＰ２的两种 在ＲＴＴ的致病基因发现之前，对 ＲＴＴ的研究多是针对 异构体进行了一系列研究，结果表明两种蛋白表现出相同的 临床和病理学方面的。患者脑组织的病理研究显示：脑组织 核定位及异染色质定位方式，提示这两种蛋白作用于细胞核 减小，主要表现为皮层厚度减少，灰质发育异常，神经元体积 的相同区域，在功能上可能有一定程度的重叠。同时，上述 减小，但神经元的数目相对保留，使神经元密集度增加，树突 研究表明ＭｅＣＰ２蛋白的两种异构体在细胞中与染色质短暂 分支减少，树突棘发育不良，树突、轴突之间的联系减 结合，在常染色质与异染色质中表现出不同的动力学特征。 少［３－６］。此外，ＲＴＴ脑组织的成熟状态和病理改变有明显的 这是对现有理论的一个挑战，即认为 ＭｅＣＰ２与染色质是稳 区域差异，额叶、颞叶和尾状核的体积明显减小，神经元树突 定结合的，通过染色质重塑来易化转录抑制。 ［４］ 分支发育延迟 ，因此，人们推测 ＲＴＴ不是一种简单的发育 ＭＥＣＰ２的３′ＵＴＲ是迄今发现的最长的３′ＵＴＲ之一，引 停滞，可能涉及脑发育的重要阶段特定脑区域的改变，最终 起了人们的广泛重视。将人类与小鼠ＭＥＣＰ２的３′ＵＴＲ做对 导致脑组织对于语言和手的使用及调节能力的丧失。但到 比，发现在３′ＵＴＲ区存在高度保守区域，由于其含有多个选 底是什么导致了ＲＴＴ？ 择性剪切的多聚腺苷酸信号，故通过对多聚腺苷酸的选择性