解析遗传变异, 走向个体化药物治疗的50 年.pdfVIP

医学研究杂志 2008年l0月 第37卷 第10期 ·院士述评 · 解读遗传变异，走向个体化药物治疗的5O年 周宏灏 张 伟 [作者简介] 周宏灏 ，男 ，汉族 ，湖南长沙人 ，中国工程院院士。1962年毕业 于武汉医学 院医疗系， 1984年至 1991年美国Vanderbih大学访 问学者。2O多年研究成果形成了有我国特色的遗传药理学理论体 系。率先证实药物反应种族差异并阐明机制 ，推动 了该领域研究，使各 国在药物应用、开发和管理等方面开 始重视种族 因素 ；阐明多种药物代谢酶在我 国多个 民族 中的遗传多态性 ，发现 民族 间的药物代谢和基 因频 率差异 ；提 出和证实基因剂量效应及作用规律 ；阐明环境和遗传在药物代谢 中相互作用规律 ；克隆CYP2C19 5；发现药物代谢酶基因剂量在药物相互作用 中的调控作用 ，率先开展 中药遗传药理学研究；开发 了首张 个体化用药基因芯片；创建了我国首个个体化用药咨询 中心，率先将遗传药理学理论用于临床。我国遗传 药理学开拓者和带头人 。发表 SCI论文 110篇。主编 《遗传药理学》中、英文专著和全 国研究生教材、《药理学》本科全 国教材等 6部 。省、部一等奖4项 (1项 中华医学奖)。 现代医学研究显示 ，诸多因素可能影响药物的疗 用特异性研究，后来分子生物学的迅猛发展使研究者 效 ，包括年龄 、性别 、种族 、药物相互作用 、疾病类型、 开始从分析个体药物代谢酶 、转运体 、受体等药物作 肝肾功能等。而越来越多的研究证明，遗传变异对于 用相关蛋 白的DNA遗传变异入手 ，逆行分析药物反 药物反应个体差异起着非常关键 、甚至是决定性的作 应表型特征，标志性技术是凝胶电脉技术和色谱分析 用 ，遗传药理学 的信息将决定着药物种类的选择和药 技术。(3)1990年后至今 ，展开 了以CYP450酶、转 物剂量的确定 ，在将药物 的毒性降至最低限度的同时 运体及受体基因变异性与药物作用的特异研究。进 获得最理想的疗效 。 入 2l世纪后 ，在人类基因组计划的完成 ，基 因组、蛋 一 、 遗传药理学的历史和发展过程 白组和代谢组等组学理论与技术取得极大发展，使得 遗传药理学诞生于 20世纪50年代 ，是一门根据 遗传药理学研究 由单基因变异 向多基因、多位点变异 遗传学原理研究遗传变异引起的药物反应异常的学 对药物作用特异性研究方 向发展。多个基于遗传药 科。从 1859年 Vogel提出遗传药理学概念至今 ，主 理学研究的国际性组织相继出现，如世界遗传药理学 要经历了3个重要的时期 ：(1)早期 ：主要根据遗传 研 究 网 络 (pharmaco geneticsresearch network， 学基本原理从宏观组织染色体的改变来研究具有遗 PGRN)、个体化治疗生物标记研究中心 (bio—marker 传性疾病个体对 同一药物产生的异常反应，标志性技 research center for personalized therapy， BMRC 术是染色体显影技术。几个早期 的发现促进了药理 MoEST)、泛太平洋临床遗传药理学会 (ThePacific 学与遗传学的融合 ，这些事件包括应用琥珀胆碱所致 Rim Association for Clinical Pharmac0genetics， 的呼吸肌麻痹与血浆假性胆碱酯酶基 因变异有关 ，应 PRACP)等 ，这些组织开发 出的生物信息资源 ，如 用抗疟疾药伯氨喹引起 的溶血性贫血与葡萄糖 一6一 PharmGKB(http：／／www．pharmgkb．org／)等极大地促 磷酸