CYP3A 基因表达与调控的分子机制.pdfVIP

生理科学进展 1998 年第 29 卷第 2 期 1·73 · CYP3A 基因表达与调控的分子机制 王军升 　周宏灏 (湖南医科大学遗传药理学研究所 ,长沙 410078) 摘要 　P450 3A 是参与药物氧化代谢的重要酶系 ,在肝脏及肠道中含量丰富。人体 内参与药物代谢的CYP3A 亚系为 CYP3A4 、CYP3A5 、CYP3A7 。其中 CYP3A7 主要 存在于胚胎肝脏。CYP3A 的主要调控位点位于 5端 ,其中某些转录调控因子结合 位点与 CYP3A 在组织中的特异性表达有关。5 端有两个特殊结构 NFSE 与 HFLaSE 分别为 CYP3A4 与 CYP3A7 所独有 ,可能与其分别在成人及胚胎肝脏中的 特异性表达有关。CYP3A 酶活性的高低与膀胱癌和肝癌的发病有关。一些药物通 ( ) 过作用于药物渗透泵 PgP 导致药物间的相互作用。苯巴比妥、地塞米松分别与 CYP3A 基因上的相应反应区结合 ,诱导 P4503A 的活性 ,导致药物间的相互作用。 关键词 　CYP3A ;遗传 ;药物渗透泵 ;肿瘤 细胞色素 P450 酶是一种重要的单氧化酶。按照它们核苷酸排列顺序的不同 ,CYP450 可 以分为多种酶系。CYP3A 是一种重要的 CYP450 酶系。它在肝脏及肠道中含量丰富 ,且代谢 多种内源性及外源性化合物。已知 CYP3A4 占肝脏及肠道中CYPs 总含量的 50 % 以上,约有 60 %以上的药物有CYP3A4 参与催化代谢[1 ] 。现就近年来对CYP3A 基因的表达及调控的分 子机制研究进展综述如下。 一、CYP3A 的基因家系 CYP3A 基因位于人体第 7 号染色体 q21. 322. 1 。根据核苷酸序列的不同 , CYP3A 有 CYP3A3 、CYP3A4 、CYP3A5 、CYP3A7 四种基因亚型参与了药物代谢。CYP3A3 可以认为是 ( ) [1 ] CYP3A4 的一种等位基因突变型 allelic variant ,在人体中无活性表达 。与 CYP3A4 相关的 几个 cDNA 克隆是 : NF25 (Beaune 等. 1986) 、hPCN1 ( Gonzalez 等. 1989) 和 NF10 (Bork 等. 1989) 。在表达翻译后其蛋白质的氨基酸序列仅有少数几个位点的不同。P450 NF25 的 392 位色氨酸和 431 位苏氨酸被 P450 hPCN1 392 位缬氨酸和 431 位异亮氨酸所取代 ,但两者在催 化活性和底物结合特性上无明显不同。两者被认为是等位基因的两种突变型。但 P450 NF10 上 224 位异亮氨酸取代 P450 NF25 上 224 位苏氨酸 , 225 位缬氨酸后 , P450 NF10 酶蛋白则 ( ) 以一种非自然态存在, 由于三基态缺失 threebase deletion 导致其编码的蛋白质无法正确折 ( 叠 , 因而缺乏催化活性。NF10 可能是 CYP3A4 mRNA 产生的一种交替性断片 alternative splicing) , 可能与 CYP3A4 的氧化代谢个体差异性有关[1 ] 。CYP3A4 的这种个体差异在其代 谢的底物间可达 20～40 倍。 CYP3A5 的两个cDNA 克隆是 hPCN3 和 HL P2 , 其在成人肝脏中的表达具有多态性 , 仅 10 %～30 %的成人肝脏中有其mRNA 表达。但 CYP3A5 是肾脏中的主要 CYP3A 表达酶。与 CYP3A4 不同 , 这一基因与性别无关 , 并且于体内及体外不被外源性物质所诱导。通过测定 纯化表达的 cDNA 克隆表明 , CYP3A5 与 CYP3A4 具有相同的底物结合特性 , 但