mTOR 抑制剂治疗多发性硬化症的研究进展.pdfVIP

Science TechnologyVision 科 技 视 界 科技探·索·争鸣 mTOR抑制剂治疗多发性硬化症的研究进展 姚 彬 (四川大学 华西基础医学与法医学院，四川 成都 610041) 【摘 要】多发t~· qG(Multiplesclerosis，MS)是一种慢性 自身免疫性疾病，累及中枢神经系统，由神经炎症引起脱髓鞘和神经退行性变．导 致感觉、运动、认知和情感障碍等，多发性硬化的发生与T细胞异常增生活化、星形胶质细胞弄口小胶质细胞异常活化以及少突胶质细胞功能障 碍相关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)是一种丝／苏氨酸蛋白激酶．在细胞生长和增殖的调控中发挥重要作 用。mTOR与免疫系统的调节和胶质细胞功能密切相关。近期的研究表明，mTOlk参与了多发性硬化等神经退行性变的发生和发展．而应用 mTOR抑制剂则为此类疾病的治疗提供了新的思路 【关键词】mTOR：多发性硬化：EAE：神经退行性变 1 多发性硬化 mTOR，rietor)和应激活化的蛋 白激酶相互作用蛋白1(streSS--aetivated proteinkinase—interactingprotein1，Sin1)1主要介导AKT的473位 多发性硬化 (Multiplesclerosis．MS)是一种慢性 自身免疫性疾 丝氨酸磷酸化 ，从而调控细胞对营养物质的摄取 、细胞骨架形成㈣。 病．累及中枢神经系统，由神经炎症引起脱髓鞘和神经退行性变，导致 等过程。 感觉、运动、认知和情感障碍等Ⅲ。在大多数患者中，早期通常为间歇性 mTOR对细胞代谢的调控能够直接影响T细胞的增殖、分化和功 MS(replasing—remittingMS)．数年后约 15％发展为继发性进展型 Ms 能旧，雷帕霉素等mTOR抑制剂则能够显著抑制T细胞的增殖l蝎 (secondaryprogressiveMS)。继发性进展型Ms的特征为由神经退行 性变引起的重度运动损害和痉挛等不可逆的临床缺陷 炎症和脱髓鞘 3 mTOR抑制剂在 EAE中的神经保护作用 直接引起轴突损伤．导致神经退行性变3[1 通过抑制mTOR，能够抑制CD4+效应T细胞分化 ，促进 Ire【g细 1．1 治疗现状 胞生成，并且直接作用于中枢胶质细胞产生抗炎作用．这些作用对于 目前对Ms的治疗方案包括抗炎、免疫调节或免疫抑制治疗 ．以 MS的治疗具有重要意义 及克拉屈滨 (eladribine)．阿仑单抗 (alemtuzumab)和利妥昔单抗 早在 1977年．Martel等 就发现 mTOR的强力抑制剂雷帕霉素 (rituximab)等新药．对疾病早期阶段具有一定疗效，但对于进展期MS (rapamycin)能够完全阻遏EAE的进展，这可能与雷帕霉素对外周免 患者则效果有限4[1。这些治疗方案的局限性可能在于无法有效作用于 疫系统的作用有关。在用小鼠脊髓和结核分枝杆菌匀浆进行免疫的 MS