常见遗传代谢性肝病的基因诊断进展.pdfVIP

中国临床医生2012年 at40卷 第5期 (忌350) ChineseJournalForClinicians 一，●t综十●k一 + + + + + + 、．．t●．t 一述一 常见遗传代谢性肝病的基因诊断进展 马昕，邓莉，张艳玲 (首都儿科研究所 消化内科，北京 100011) 中图分类号：R72 文献标识码：A 文章编号：1008—1089(2012)05—0030—04 doi：10．3969／j．issn．1008—1089．2012．05．010 肝脏是人体进行物质代谢的主要器官，由于各 肝病的基因诊断进展做一综述 。 种遗传缺陷引起的代谢通路异常都可以导致遗传代 1 糖原累积病 ISt型 谢性肝病的发生。遗传代谢性肝病种类繁多，单一 糖原累积病 Ia型是一种常染色体隐性遗传 病种患病率低，但总体发病率较高、有家族聚集的特 病，临床症状 以低血糖、肝肿大、酸 中毒、高脂血症、 点，除肝脏外的任何器官、系统均可 以同时受累，如 生长发育迟缓为主要表现，同时可能合并血小板功 果不能得到及时的诊断和治疗常导致早期夭折或终 能异常、肾脏损害、高尿酸血症和骨质疏松等，在较 身残疾，对社会和家庭可能造成很大的负担。诊断 年长病人中可能发展为肝腺瘤或肝癌。 这类疾病在临床上存在一定的困难，个人和家族病 糖原分解和葡萄糖生成途径中的关键酶——葡 史以及常规的生化检查可以提供一定的线索，而确 萄糖_l5一磷酸酶 (glucose-6-phosphatase，G6Pase)的缺 定诊断需要进行异常代谢产物的检测、酶活性的测 陷是造成本 病 的原 因 ，该基 因定位于染色体 定以及基因缺陷的分析等。由于很多参与代谢的酶 17q21，全长 12．5kb，包含有 5个外显子，编码一个 及关键蛋 白仅在肝脏有特异性表达，或者在其他组 由357个氨基酸构成、分子量为 35kD 的蛋 白质。 织活性极低，因此很多遗传代谢性肝病的诊惭 有赖 G6Pase为内质网膜蛋 白，具有9个跨膜螺旋结构， 于肝穿刺、活检，而这些有创性检查在临床上往往难 其催化活性中心位于细胞 内质网内。 以被患儿家长接受，所以发展非创伤性的诊断手段 目前发现的G6Pase基因缺陷包括点突变、片断 则显得尤为必要。 缺失、读码框移位、错配突变等形式，这些基因缺陷 遗传代谢性肝病多数为常染色体隐性遗传病， 将使G6Pase的功能完全或大部分丧失，从而导致疾 少数为常染色体显性遗传或x连锁伴性遗传及线 病的发生。G6Pase基因的缺陷在不同的种族 中具 粒体遗传等。随着分子生物学研究的进展，越来越 有不同的突变热点，通过主要在中国的糖原累积病 多的可以导致遗传代谢性肝病的基因缺陷被发现， Ia型病人中进行的基因分析发现，G727T和R83H 使得通过基因检测确诊这一类疾病成为可能。尤其 是最为常见的突变类型_2 j，约 占50％ ～60％和 对于疾病早期生化改变并不典型的病人，基因检测 23％～32％，其他在中国及周边国家中发现的突变 将使其得到尽早的诊断和治疗，对于这些病人的预 形 式还 有 R83C、341delG、R170X、V338F 等。 后具有重大的意义。并且分析基因缺陷对其表达产 G727T突变是在碱基序列第727位发生G—T转换 物结