棒状链霉菌控制抗生素合成的调节机制.pdfVIP

国外医药抗生素分册 2010年11月第31卷第6期 ．271． 棒状链霉菌控制抗生素合成的调节机制 朱碧银 编译 洪文荣 审校 (福州大学生物科学与工程学院， 福州 350108) 摘 要：棒状链霉菌产生大量天然产物，包括抗生素、抗肿瘤药物、 ．内酰胺酶抑制剂或免疫调节活性物质等。经过对 头霉素C、克拉维酸和其它带克拉维烷结构化合物生物合成的多年研究，发现在棒状链霉菌中，存在着网络调节机制，并通过 途径专一性调节器或者多效调节器，来控制不同化合物的合成。有迹象表明，在该链霉菌中，可能还存在着一种 Y．丁内酯的 信号系统。此外，棒状链霉菌还具有一种不同于以前报道的、存在于其它链霉菌中的严格应答机制。 关键词：克拉维酸； 头孢霉素c； 调节； 棒状链霉菌； ppGpp； 多效调节因子； Y一丁内酯 中图分类号：R978．I 文献标识码：A 文章编号：1001—875i(2010)06—0271—07 棒状链霉菌 ( clavuligerus)产生头霉素C、克 编码青霉素结合蛋 白的基因pbpA和 2，克拉维 拉维酸和多种具有克拉维烷结构，且呈f3 5s)立体 酸生物合成必需的未知功能基因 (~lJcyp，oppA 和 化学构型的化合物。所有这些化合物具有典型的四 oppA2)，以及编码一种赖氨酸R．型 (LysR—type) 元 13．内酰胺环 。5S一克拉维烷化合物，例如克拉维 调节蛋 白基因claR等。 烷一2．羧酸、2．甲羧基 甲基克拉维烷、2一羟 甲基克拉 1．2 克拉维烷生物合成 维烷、羟 乙基克拉维烷和 内酰胺克拉维烷等，它们 棒状链霉菌中负责克拉维酸一克拉维烷生物合 无 B．内酰胺酶抑制活性，这显然与克拉维酸的 (3R， 成的三个基因簇 已被分离。克拉维酸基因簇最初是 5R)立体化学构型密切相关，但是具有抗真菌或抗 通过与cas2基因杂交而得到分离，该基因编码克拉 细菌活性 。此外，棒状链霉菌还能产生带一个吡咯 维烷合成酶 。第二个基因簇 ，命名为克拉维烷基因 酮 (pyrrothine)结构的抗菌素：全霉素，据报道全 簇 ，是通过 以casl基因作探针而分离的，casl是一 霉素具有抗肿瘤活性 。这些化合物的合成似乎与网 个编码合成克拉维烷同工酶的重复基因。该基因簇 络调节分子有关，且受其控制 。有报道 ：棒状链霉 (克拉维烷基因簇)包括基因cvml~：lJcvml3，cvmG 菌还产生一种与衣霉素和他克莫司 (一种免疫调节 和cvmP (如图2b—II)。这些基因参与克拉维烷的生 因子)相关的抗菌化合物 ，但对这些化合物 尚未进 物合成是通过敲除特定基因 (cvml，cvm2和cvm5) 行研究(图1)。 从而导致5S克拉维烷的部分生成受损，但仍能合成 1棒状链霉菌中抗生素的生物合成和遗传学 克拉维酸的突变体而得 以揭示 。敲除cvm2基因得 1．1头霉素c和克拉维酸生物合成 到了一株2．羟 甲基克拉维烷和 内酰胺克拉维烷低产 棒状链霉菌合成头霉 素C与合成克拉维酸并 菌，该菌完全不能生成克拉维烷一2一羧化物；而敲除 行。两化合物的生物合成基因在基因组中是紧挨着 cvm5基因导致 了羟 甲基克拉维烷和克拉维烷．2．羧化 的，形成了一个约60kb的超级基因簇 。头霉素C基 物 的合成受损伤 (如 图3)。基 因cvm，被破坏的突 因簇包括编码生物合成酶 的基 因，如pc ，pcb 变体产生了未达到检 出水平的克拉维烷一2一羧酸 、克 cefD,cefE,cefF,cmcI，cmcJ,,cnich，a．氨基己二酸 拉维酸和2．羟 甲基克拉维烷 。Cvml，Cvm2或 Cvm5 前体的生物合成基因 (~Hlat和p