抗毒血症药物依立托仑中间体右单糖的合成.pdfVIP

第38卷 ，第6期 安 徽 化 工 Vo1．38，No．6 9 2012年 12月 ANHUICHEMICAL INDUSTRY DeC．2012 · 科研与开发 · 抗毒血症药物依立托仑中间体右单糖的合成 姚 虎 ，殷文陶 ，冯建科 ，乔 林 ，胡颖健 。 (1．天健新特药研发有限公司，江苏镇江212013； 2．兰德特药业科技有限公司，江苏镇江212016) 摘要 ：合成抗毒血症药物依立托伦的中间体右单糖 (2R，3S，4R，5R，6S)一4一(癸氧基)一2一(羟甲基)一5一(3一氧一十四羧酸酰胺基)一6一[(Z)一丙烯 一 1一氧基1一四氢 一2H一吡喃一3一基碳酸烯丙基酯。以1-0一烯丙基 一4,6—0一异亚丙基一2一脱氧一三氟乙酰氨基一0【～D一吡喃葡萄糖为 原料经过 9步反应合成了目标中间体。目标产物的结构经 H—NMR确证 ，总产率达到31．9％。该制备工艺反应条件温和，适合于实验室 内较大规模的制备。 关键词 ：依立托仑；毒血症；合成 doi：10．3969~．issn．1008-553X．2012．06．003 中图分类号 ：TQ464．1 文献标识码：A 文章编号：1008—553X(2012)06—0009—05 1引言 的阳性结果。与安慰剂组相比，这种内毒素拮抗剂使得 依立托仑(EftoranE5564)是脂质 A(内毒素分子的 病人的死亡率减少6％。而作为一种 Toll—Like一4抑制 一 部分，与其炎症活性紧密相关)的第二代人工合成类 剂，从作用机制而言，Eritoran的设计思想有其合理性。 似物，与细胞表面TLR4受体选择性的结合阻断TLR4 它的合成相当复杂，了解其化学合成不但有趣，还能获 介导的炎症反应。它是 日本卫材药物研究所研发的抗毒 得多个中间体 ，有助于改造和简化Eritoran的化学结 血症药物，其设计的构想来 自在毒血症发病机制中起关 构，更有助于探寻新的抗毒血症药物的分子设计。 键作用的脂多糖(Lip叩0lysaccharide，LPS)1【l。据报道，在 Eritoran的合成 原始路线所涉及的化学反应超过 螂 北美 Ⅱ期临床试验中圜该化合物显示了治疗严重败血症 30步，如图1。 ，NH 收稿 日期：2012—08—05 基金项 目：江苏省科技型企业创新资金(SBC201010348) 作者简介 ：姚虎(1985一)，男，硕士，主要从事药物化学合成的研究yourtiger@163．com；通讯联系人：殷文陶，男，高级工程师，主要从事药物 化学、生物发酵工程的研究 ywt929@126．com。 10 总第 180期2012年第 6期(第 38卷) 安 徽 化 工 本文主要报道关键中间体化合物(III)的合成。从左 给出中间体 (IIIc)；用双苯酮亚氨保护 自由的氨基 ，给出 右单糖共同的中间体化合物 (I)l一0一烯丙基 一4,6—0一 (IIId)；以叔丁基二甲硅基保护6位的伯羟基产生(IIIe)； 异亚丙基 一2一脱氧一三氟乙酰氨基 一o【一D一吡喃葡萄 将5位的仲羟基转化为烯丙基的碳酸~(IIIf)；水解使 3 糖出发 ，用磺酸酯引人环上4位的长链，得到中间体 位的氨基 自由，给出中间体(IIIg)；对氨基接上长链得到 (Ilia)；水解使 5,6位的仲羟基和伯羟基游离，产生