Aurora激酶及其抑制剂的研究进展.pdfVIP

StraitPharmaceuticalJourna1Vol22No．92010 · 综述 与讲 座 · Aurora激酶及其抑制剂的研究进展 林 凛，林 国武 (福建厦门中药厂有限公司 厦门361100) 摘要 ：恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大难治性疾病。人类在恶性肿瘤的治疗过程中经历 了漫长的历史变迁。Aurora激酶家族是苏氨酸／丝 氨酸激酶．是细胞有丝分裂期重要的调节因子．可影响细胞周期进程．是抗肿瘤药物的新靶点。本文简要对Aurora激酶的生物学功能、与肿瘤的 关系及 其抑制剂的研究进展进行综述。 关键词 ：Aurora激酶；抗肿瘤；抑制剂 中图分类号：R979．1 文献标识码 ：A 文章编号：1006．3765(2010)．09—0001-06 TheProgressofAuroraKinaseand ItsInhibitors LINLin。LINGuo．wu(FujianXiamentraditionalchinesemedicinefactoryOo．，LTD，Xiamen361100，China) ABSTRACT： M alignanttumorsarelife—threatening refractorydiseases，and human beingshaveexperienced a longhistoryinthetreatmentofmalignanttumors．TheAurorakinasefamily，animportantmediatorinthemoti— sis，hasemergedasanew anticancertarget，whichaffectsthecellcycleprogress．Herein，thebiologicalfunctionsof Aurorakinase，itsrelationshipwithtumors，andadvancesonAurorainhibitorswerereviewed． KEY WORDS：Aurorakinase；Anti—cancer；Inhibitors 1 Aur0ra激酶的生物学 着重要作用。它与不同的蛋 白质联系以发挥其功能，许多蛋 Aurora激酶参与调节细胞的有丝分裂过程，包括中心体 白质是底物且在癌症 中发生改变，如 BRCA1、Lats2、NM一23、 复制、两极纺锤体的形成以及染色体在纺锤体上的重排等，并 p53或TACK；。AuroraA的染色体定位在染色体20q13．2，在 可对纺锤体检测点(Checkpoint)进行精确监测，中止错误的细 肿瘤 中频繁激增。其蛋白水平和激酶活性在有丝分裂过程中 胞周期进程并完成修复过程 (t-3)。 增长 ，在有丝分裂前 中期活性达到最大，过表达经常会导致基 Aurora家族是一种丝 ／苏氨酸蛋白激酶，目前 已知人类细 因扩增。AumraA 的活化包括其丝／苏氨酸磷酸化位点的复 胞 中存在 3种结构和功能高度相关的Aurora激酶亚型：Auro． 杂磷酸化和去磷酸化调节过程 ，并且具有 自动磷酸化位点。 ra_A、B和 C(引。虽然它们的氨基酸序列和三维结构有很大 其作用受磷酸酶 PP1、PKA和 TPx2的调节。 的相似性，但在亚细胞的定位和功能上有很大的区别。Auro— 1．2 AuroraB AuroraB是一个染色体过客蛋 白，编码基因 ra基因由英国剑桥大学的DavidMGlover最早从突变纺锤体 定位在染色体 17p13．1，在前期和中期定位于内部着丝粒上， 功能失常的黑腹果蝇基 因序列 中发现。首先定义和发现 Au— 后期位于纺锤体中间区域 的微管上 ，接着在末期通过胞质分 rora与肿瘤发生的相互关 系，并发现在不育 的 Aurora突变雌 裂位于 中间体上。其调节有 丝分裂过 程 中的关键步骤 ：进 入 性动物中，由Aurora突变导致下游丝 ／苏氨酸信号的失活，从 有丝分裂后，AuroraB使组蛋白H3磷酸化 6【)，在分裂中期参 而使细胞周期过程中心体分离错误而不能形成正常的两极的 与调节染色体的双定位及其分离。其功能主要在于与存活素 纺锤体，产生细胞分裂的异常而诱导细胞恶性化从而形成肿 (survivin)和 I