肝纤维化的发病机制及治疗进展.pdfVIP

维普资讯 垦 匿堂： 丞 · 195 · · 专 论 · 肝纤维化的发病机制及治疗进展 邱德凯 范竹萍 肝 纤维化是肝脏 内细胞外基质 (Extraceliular 3．蛋白多糖 根据其糖核心蛋 白不同分为与 Matrix，ECM)弥漫性过度沉积性疾病，无假小叶形 细胞膜相关的蛋 白多糖，含大量的硫酸乙酰肝素和 成，其发生机制主要是肝 内ECM合成与降解失衡， 少量硫酸软骨素；与细胞外基质相关的蛋 白多糖，含 表现为ECM大量沉积。肝纤维化是慢性肝病发展 硫酸角质素，在肝脏中尚未发现；含硫酸软骨素和硫 为肝硬化的中间环节，肝星状细胞 (HepaticStellate 酸皮肤素。 Cell，HSc)在此过程中起关键性作用。HSc激活并 4．细胞一基质粘附分子 主要包括整合素家族 转化。为肌 成 纤维样 细胞 (Myofibroblastic．1ikecell， 和 CIM4蛋白家族。 MFLC)和成纤维细胞 fibroblasticcell，FC)，是肝纤维 (二)肝纤维化时的ECM改变 化发生、发展的核心环节，肝损伤是引发肝纤维化的 肝纤维化时基质形成和降解不平衡造成 ECM 始动环节。肝细胞和其他肝非实质细胞旁分泌释放 形成过 多而沉积。在人 类肝脏疾病，肝损伤使 一 些细胞 因子激 活 HSC，活化 的HSc增生，合成细 MMPl下调 。MMP2和 MMP9上调 ，造成基底膜胶原 胞外基质；同时表达部分细胞因子(自分泌)，共同参 降解增加，基质胶原降解减少。实验性肝纤维化 中， 与调控过程。与基质降解有关的金属蛋 白酶 (Matrix 相应于MMPl的下调 ，TIMPl和 TIMP2上调 ，这更说 metalloproteinase，MMPS)、金属蛋 白酶组织抑制 因子 明了基质胶原降解减少，引起新的胶原合成增加，且 (tissueinhibitorofmetalloproteinases，33MPS)、∞．巨球 已形成的纤维凝聚加强。除了ECM数量增加，ECM 蛋白也相应发生变化 ，最后导致 ECM过度沉积 ，形 还在局部重建或重分布，早期主要沉积在Disse腔 内 成纤维化。 皮下 ，纤维连接蛋 白超过 I、Ⅳ型胶原及层粘蛋 白。 随后 内皮下形成连续的基底膜 ，内皮窗孔消失，即肝 细胞外基质(ECM)：肝纤维化的微环境 窦毛细血管化，到晚期正常的低密度基底膜胶原 (一)正常肝脏的细胞外基质组成 (Ⅳ、Ⅵ型)(含非纤维形成胶原)转化成高密度间质 1．胶原 是细胞外基质最重要成分，目前 已发 胶原(I、Ⅲ型)(富含纤维化形成胶原)。不溶性 工 现 l9种基因序列不同的胶原，但肝脏中含量较高仅 型胶原增加 ，取代 Ⅲ型胶原而成为肝 内主要胶原。 I、Ⅲ、Ⅳ、V、瑚 型 6种。分为纤维性胶 原如 I、 同时，ECM分子 结构发生微质性改变，如胶 原链 的 Ⅲ、Ⅳ、Ⅺ型胶原 ，网状胶原如 Ⅳ、Ⅷ和X型胶原 ，微 羟化，糖胺多糖的硫化程度极其长度改变。ECM质 丝状胶 原如Ⅵ型胶原 ，锚丝状胶原如Ⅶ型胶原 ，三螺 和量的改变反过来又可激活静息的HSC，进一步加 旋区不连续的纤维相关性胶原如Ⅸ、Ⅻ、娜、硎及砸 重 ECM的沉积 ，形成恶性循环。 型胶原，跨膜性胶原如xⅦ型胶原，尚未分类的胶原 肝星状细胞(HSC)是肝纤维化中 如)皿、 和瑚型胶原。 ECM的主要细胞来源 2．非胶原性糖蛋 白 为ECM的另一重要组分 ， 包括纤维连接蛋 白(fibronectin)、层连蛋 白(1aminin)、 1980年 以前一直认为肝细胞是 ECM 的主要细 Entactin(