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第一章 药物工艺路线的设计和选择 第一节 慨述 第二节 药物工艺路线的设计 第三节 立体化学控制与不对称合成 第四节 药物工艺路线的选择 慨 述 一、概念 1. 全合成药物－由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得的物质。——全合成 2. 半合成药物—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得的物质。——半合成 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。 3. 药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 二、药物工艺路线的发展现状 合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与化学反应就不一样，要求的技术条件与操作方法亦随之不同，最终的产品质量、收率和成本亦有所不同，甚至差别悬殊。 因此，采用技术先进，经济合理的生产工艺路线是极为重要的先决条件。 三、工艺路线的设计和选择 在设计中孕育着选择，在选择中延伸着设计。 （一）理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。 （二）药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。 2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验） 第二节 药物工艺路线的设计 一、药物工艺路线设计的对象和意义 （一）药物工艺路线设计的对象 所以，在设计工业生产上可能采用的工艺路线时，不单单要考虑制备成功的可能性，更重要的是还必须符合工业生产的要求。 设计原则：树立生产规模化、 同时考虑经济效益 。 （二）设计药物工艺路线的意义 1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和 进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。 3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。 二、药物结构的剖析及工艺路线的设计方法： 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 （一）药物剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 例如，苯丙酸类抗炎药，当前常见的有布洛芬、酮基布洛芬、萘普生和苯氧布洛芬钙等20余种，它们共有的化学结构为2位芳香基取代丙酸，它们也是α-甲基芳基乙酸衍生物，它们都含有手性碳原子，一般在体内可由R型转化为S型；只有萘普生需分拆，其S(+)异构体有效。 又如，酮基布洛芬的合成中若以二苯酮为原料，需在其间位引入碳-碳键，就不能用Fridel-Crafts反应中的酰化反应，而只能用Friedel-Crafts反应中烷化反应，即由二氯甲基醚(ClCH2OCH2Cl)进行烷基化反应，才能生成碳-碳键，引人氯甲基得其关键中间体—3-氯甲基二苯基酮。 [傅—克反应：在无水三氯化铝等催化剂的作用下，苯环上的H原子被烷基或酰基取代的反应，分别称烷基化反应和酰基化反应，统称傅克反应。] 化学结构测定的资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。因为在降解过程中，常需要由降解产物复又化合成为原来的药物；以确证它们之间的结构联系。特别是某些天然药物的合成，可简化为它的某个关键中间体的合成。例如，樟脑(Camphor，1-1)的合成中，得知其降解产物樟脑酸(1-2)后，可设计为二羧酸化合物(1-3)再转变为樟脑。因此，仅需要考虑合成樟脑酸(1-