以Hedgehog信号通路为靶点的抗肿瘤药物研究进展及策略.pdfVIP

南昌大学学报 (医学版)2010年第 5o卷第 9期 JournalofNanchangUniversity(MedicalScience)2010，Vo1．50No．9 103 以Hedgehog信号通路为靶点的 抗肿瘤药物研究进展及策略 肖 群 (综述)，邓小荣 (审校) (南昌大学a．研究生院医学部 2008级；b．第一附属医院普外科 ，南昌330006) 关键词 ：Hedgehog；靶点；抗肿瘤 中图分类号 ：R979．1 文献标志码 ：A 文章编号 ：1O0o一2294(2010)09一o1o3—04 Hedgehog信息通路的异常激活可以在脑 、肌 Ptch2蛋白，可与 Hh结合 ，亦可抑制 Smo，许多分 肉及皮肤产生恶性肿瘤 ，失调的 Hedgehog信息通 子参加了Hh与 Ptc结合 的调节 ，Hip(Hh—interac— 路引发肿瘤，可能是 因为肿瘤干细胞需要 Hedge— tingprotein)可 以完全 和 Ptc一起绑定 Hh，从而阻 hog信号来维持他们 的增殖和分化 ，选择性地阻断 止 Hh信号通路 ]。Smo蛋 白是 由Smo基 因编码 这一通路可 以抑制肿瘤 的生长 ，表 明 Hedgehog通 有 1024个氨基酸组成的蛋 白质 ，被认为是 Hh通 路对肿瘤的生长起着核心作用 ]。目前发现胰腺导 路的一个关键作用部分 ，是 Hh信号 的转换器。在 管癌 、乳腺癌、结肠直肠癌 、前列腺癌及小细胞肺癌 Hh配体 (Hhligand)没有和 Ptc结合之前 ，它的激 等均与 Hedgehog信号的异常激活有关 ，以药物 活受到抑制，但 当Ptc与 Hh结合时，通过构象改变 有效地阻断 Hedgehog信号通路势必对恶性肿瘤 的 减轻了对 Smo的抑制 ，使之可 以调整下游信号 ，最 治疗寻找出一条新的治疗途径 。 后传导到Gli转录因子 ，引起靶基因的表达。果蝇 只有 1个Gli的同源基因，在脊椎动物有多个 Gli转 1 Hedgehog信号通路的组成 录因子 ，包括 Gli1、Gli2、Gli3。高表达 的 Gli1和 1980年 ，Hedgehog基 因首先 是 由 NOsslein— Gli2可以诱导皮肤的肿瘤病变，失去 Gli3的作用可 Vollhard和 EricWieschaus在黑腹果蝇(Drosophi— 以减少皮肤毛囊的发育 。l_]。Glil、Oil2、Gli3均有 la)身上进行研究时，发现 当这类 因子发生突变时 ， 5个保守的锌指结构，锌指问由组氨酸、半胱氨酸连 果蝇幼虫表皮上会长满小的倒刺 ，形似 “刺猬”，故命 接。在脊椎动物中 3种不同的Gli蛋 白代替 了果蝇 名 “刺猬”(Hedgehog)。人类该通路主要 由以下结 中的Ci蛋白，这样可以在 目标区域产生更为复杂 的 构组成 ：Hedgehog分泌蛋 白(Hh)、Patched多跨膜 反应 ：Ci或 Gli与 Costal2(Cos2)蛋 白、Fu激酶、Sufu 蛋 白(ptc)、Smoothened(Smo)、Cubitusinterruptus 蛋 白在细胞内组成复合体。非典型的驱动蛋 白Cos2 (Ci)锌指转 录 因子 、Fused(Fu)、Suppressorof 被认为是 Hedgehag信号通路 Smo下游的主要的负 fused(Sufu)、Gli等构成 。Hedgehog蛋 白家族包 调节因子，Cos2可以与 Fu形成 1个蛋 白复合物，作 括 ：Sonichedgehog(Shh)、Deserthedgehog(Dhh)、 用于 Hh的蛋白激酶。Hedgehog通路的目的基因在 Indianhedgehog(Ihh)。Shh作用广泛 ，参加 了肺 、 脊椎 动物 中是 Ptch。Hedgehog-interactingp