蛋白质研究的挑战：无固有折叠模式的肽链.pdfVIP

维普资讯 ORUM 蛋 白 质 研 究 的 挑 战 ： 无固有折叠模式的肽链 ◆ 王克夷 蛋 白质是 由肽链构成 的。传统概念认为蛋 白质一 错 折叠 的肽链 定是具有特定折叠模式 的、有功能 的肽链 。早年 的蛋 白 质变性理论指 出 ，在极端条件下 ．蛋 白质 的立体结构 由 从核糖体上合成得到新生肽链 。到传统概念 的蛋 紧密变得松散 ，同时丧失其 固有 的活性 。这个过程就是 白质 。即有特定立体结构和功能的蛋 白质 。需要通过一 变性 。I950年代 ，一些研究蛋 白质 的化学家提 出．蛋 白 个折叠过程 。简言之 ，此过程是将肽链 中的疏水部分 ， 质 的结构具有特定层 次 ：一级结构是蛋 白质肽链 中氨 尽可 能地包埋到分子 的内部 ，避 免与水接触 。但 是 。多 基酸残基 的序列 ：二级和三级结构是蛋 白质 的立体结 数蛋 白质新生肽链 的折叠不是一蹴而就 的。其 中可能 构 ；亚基组装产生 了四级结构 。 产生一些 中间态 ．而且这些 中间态之 间有一定 的平衡 。 在蛋 白质新生肽链生物合成 的机制被 阐明后 ，人 在一般情况下 ．这样 的平衡是趋 于最终有功能蛋 白质 们也逐渐 了解 了新生肽链折叠 的过程 ，即线性 的新生 的状态 。为使新生肽链顺利折叠 ，在机体 内还存在着帮 肽链是如何变成具有特定结构和功能 的蛋 白质 的。这 助肽链折叠 的蛋 白质 ，通 常称之为分子伴侣 。然而 。在 些研 究成果 的总结 ，更是给予 “蛋 白质一定是具有特定 一 些应急的情况下 ．例如处于热休克时．细胞需要迅速 折叠模式 、有功能 的肽链 ”这一传统概念坚实 的实验依 合成蛋 白质和其他分子对外来刺激作 出应答 ，此 时合 据 ，并使传统的概念变成 了蛋 白质研究中的基本法则 。 成 了大量 的新生肽链和分子伴侣 ．如果新生肽链 的量 然而 。科学 的发展常常 出人意料 。随着对 蛋 白质研 明显超过分子伴侣 ，有一部分 中间态就会 出现过剩 。这 究的 日益深入 ，不断出现 了与传统概念或 (和)基本法 样一些 中间态就希望 “寻找 ”出路 ，结果它们发生 了错 则相违背 的现 象 ．其 中有三方面的现 象最值得关注 。一 误 折叠 。 是肽链可 以有 多种不 同的折叠方式 ．不 同的条件可导 这些错误折叠 的肽链 。总体而言对细胞和机体是 致肽链形成不 同的折叠产物 。如果说肽链传统 的折叠 有害 的。细胞对于错误折叠 的肽链有两种处理 。一是通 模式是正确 的 ，则其他 的一些折叠就是 “错折叠 ”。值得 过分子伴侣 的帮助 ，对 它们进行改造 ，重新折叠成有功 注意 的是 。这些错折叠产物与很 多疾病相关 。二是未折 能 的可用 的蛋 白质 。二是对不能改造 的错折叠肽链进 叠和 “错折叠 ”的肽链仍具有 “活性 ”，可 以引起细胞 内 行降解处理 ．不使它们危害细胞和机体 。有关对错折叠 多方面 的应答 。内质 网的应急是 目前研究得较多的课 肽链 的改造和降解 的分子机制 ，最近几年也得到 了阐 题 。三是实验发现和证 明。有许 多蛋 白质是天然无折叠 明。可是 。仍有一些无法改造 的错折叠肽链 ，最终它们 的蛋 白质 (nativelyunfoldedprotein，NUP)，也称为 固有 还是对机体产生危害 ，引起伤害和疾病 。 无结构 蛋 白质 (intrinsicallyunstructuralprotein)，但 它 除 了新生肽链发生错折叠外 ，一些正常折叠 的蛋 们依然具有生物学活性 。这三个方面可统一地 归结为 白质 因为周 围环境 的改变 。使得它们