17β-N-X-4-氮杂甾类衍生物对SRD5A2的抑制活性与结构关系研究.pdfVIP

维普资讯 Nov．2004 2004年l1月 安庆师范学院学报 (童然科学版) Vo1．10NO．4 第 l0卷第4期 JournalofAnqingTeachersCollege (NaturalScience) 17f3一N—X一4一氮杂甾类衍生物对 SRD5A2的 抑制活性与结构关系研究 顾云兰 ，李宝宗 ，顾佳 (1盐城师范学院 化学系， E-苏 盐城 224002；2苏州大学 化学化工学院， 江苏 苏州 215006) 摘 要 ；应用分子力学方法MM+和半经验量子化学 AM1法得到了16种 1713--N--X--4一氮杂甾类衍生 物的优势构象，再利用量子化学算法和分子图形学技术获得电子结构参数和几何结构参数，采用多元线性逐步 回归分析法和人工神经网络误差反传算法(BP)，将这些参数与17p—N—x一4一氮杂甾类衍生物对 5a一还原酶 的 I型同功酶(SRD5A2)的抑制活性相关联。结果表明，17p—N—x一4一氮杂甾类衍生物对SRD5A2的抑制活 性与I号碳原子和2号碳原子之间的双键指示数 (I)、分子最高占用轨道能 (EHOMO)、8号碳原子和 14号碳原 子间键长(L)的相关性较好，成功地建立了16种17p—N—x一4一氮杂甾类衍生物的构效关系式。对衍生物的分 子最高占用轨道(HOMO)进行了定量分析，用以探讨其主要组成部分。 关键词 ：178一N—x～4一氮杂甾类衍生物 ；AM1；最高占用轨道能；定量构效关系 中图分类号：O641 文献标识码：A 文章编号：1007—4260(2004)04～OOO7一O4 随着计 算机技 术的进 步和普及 ，量子 化学计 算方法 正逐步 渗透到 定量结 构 一活性关 系 (QSAR)研 究 中 1『]。采用量子化学参数进行 QSAR研究与传统 的Hansch模型 、Free—Wilson模型 、LSER模型 、 分子连 接性 指数等 ]其 他 QSAR模型相 比，具 有物理意义 明确 ，描述更为 客观 、准确 、形象 的优点 ，从而 给 QSAR研究开辟 了广 阔的前景 。人体类 固醇 5a一还原酶 (SRD5A)是依赖于还 原型辅酶 Ⅱ(NADPH) 的膜 蛋 白酶 ，由254个氨基酸组成 ，可催化 睾酮 (T)而将其转化为生物活性不尽相 同的另一种雄激素 — — 二氢睾酮 (DHT)。当 DHT在前列腺和皮肤 内积累到高水平后会 引起许多病理变化如前列腺增生 (BHP)、痤疮 、男性 秃发 、女性多毛等 7『]。Berthaut[9研究发现在来 自前 列腺增生 的培 养细胞 中 SRD5A 活性 显著 高于 正常 的前 列腺 细胞 ，表 明 SRD5A活性 改善 在 良性前 泉增生症 的发病 中具 有重要 的作 用 ，即 SRD5A 抑制 剂的使用 能减少 T 转化为 DHT，从 而降低前列腺 和皮肤 中的 DHT浓度 ，用 以治疗 BPH 和其他相关疾病 。因而 ，寻找 SRD5A选择性抑制剂 已成为研究热点 。SRD5A 由二个不 同基因编 码 的 I型 同功酶 (SRD5A1)和 Ⅱ型 同功酶 (SRD5A2)组成 ，SRD5A1主要分布于周 围组织 ，如肝脏 、皮 肤 ，而 SRDSA2主要分布在 生殖系统及前列腺 组织 。实验表 明，l7j3一N—x一4一氮杂 甾类 衍生物 (见 图 1)对 SRD5A2具有抑 制作用 ，且前 人 1『0]发 现其抑 制活 性 大小与衍 生物的疏水性 常数等有很大 的关系 。我 们 主要采用量子化 学计算方 法并结合分子 图形学 技术对 其进行研 究 ，找 出影响抑制活性 大小的主要结构参数 ， 初 步 探 讨 了 17p—N—X～4一氮 杂 甾类 衍 生 物 对 SRD5A2的抑制活性 的影 响机制 ，建立 的 QSAR方 程 能简单有 效地 预测 17p—N—x一4～氮杂 甾类衍 生物