苯氧布洛芬钙的合成新工艺.pdfVIP

· 20· 胡金清等 苯氧布洛芬钙 的合成新工艺 研究与开发 苯氧布洛芬钙的合成新工艺 胡金清 楼 良弟 ，z 钟光祥 (1．浙江工业大学药学院，杭州 310032； 2．巨化集 团公司制药厂，浙江 衢州 324004) 摘要 以间羟基苯 乙酮、溴苯为起始原料 ，经过醚化、Darzens缩合、水解、氧化等反应制得 苯氧布洛芬，最后转化为钙盐，总收率 38．8％，并以核磁共振仪和红外光谱仪确认 了产物 。 与传统工艺相比．具有成本低 、反应温和、易操作的优点。 关键词 苯氧布洛芬钙 ；苯氧布洛芬 ；间羟基苯乙酮；溴苯 ；合成 中图分类号TQ463+4 文献标识码 A 文章编号 1o06—6829(2o08)06一O020—03 苯氧布洛芬f1)，英文名 nopron，化学名 一甲 3)醛氧化法l8l。以苯乙酮为原料，经溴化得间溴 基间苯氧基苯 乙酸 ，为苯丙酸类抗炎解热镇痛药Ⅲ； 苯乙酮，然后经醚化 、Darzens缩合 、水解和氧化苯氧 苯氧布洛芬钙(2)，英文名fen叩rofencalcium，化学名 布洛芬 ，最后生成钙盐 ，以苯 乙酮计 的总收率为 一 甲基一3一苯氧基苯乙酸钙二水合物 ，是一优 良的 l2．0％。此法虽适用于工业生产 ，但成本较高 ，收率 芳基丙酸类非甾体抗炎镇痛药，它具有 良好的消炎 、 较低 。 抗风湿 、解热、镇痛作用闭，主要用于治疗类风湿性 除以上3种合成方法，还有腈水解法、酰胺水解 关节炎、风湿性关节炎和骨性关节炎等 ，对改善清晨 法和缩水甘油酸酯法 。上述合成工艺均具有不足 僵直等效果明显 ，并对发热、术后疼痛 、牙痛等有 良 之处．或合成路线较长，或污染较严重，或成本较高。 好的疗效 ，因其对 胃肠道刺激性小 、口服吸收好 ，目 目前工业上普遍采用醛氧化法工艺 ，其起始原 前在 国外广泛使用3J【。 料为间溴苯乙酮和苯酚，原料成本较高。考虑到醚化 苯氧布洛芬钙 由美 国Lillv公司开发 ，于 l976 的反应机理相同，拟采用间羟基苯乙酮和溴苯 (Ph 年得到美国食品和药品管理局 (FDA)的批准用于临 Br)为起始原料 ，进行 目标产物的合成研究，并对合 床 ，并 已收入第 20版 《美 国药典》(1980)，欧美 国家 成工艺进行优化。 把它作为治疗慢性关节炎的首选药 ，是具有重要临 首先在氯化亚铜为催化剂、碳酸钾为缚酸剂的 床价值的消炎药 。 条件下 ，通过醚化反应得到间苯氧基苯乙酮(4)；然 苯氧布洛芬钙的主要合成方法有 ： 后 4在异丙醇钠 (—PrONa)的作用下与氯 乙酸乙酯 11间苯氧基 甲苯法l5_曰。以间苯氧基 甲苯为起始 进行 Darzens缩合 ，经质量分数 50％的氢氧化钠水 原料，经溴代 、氰化和水解制成间苯氧基苯 乙酸。在 解 ，再经盐酸酸化得到 一甲基间苯氧基苯乙醛(5)；5 相转移催化剂存在下，用硫酸二甲酯使间苯氧基苯 经重铬酸钾氧化得到 1；1与 CaCl反应成盐得到苯 乙酸选择性地进行 一单 甲基化 ．不经分离直接成 氧布洛芬钙f2)。反应式如下 ： 盐，即得苯氧布洛芬钙 ，总收率 36．5％。本法虽原料 易得、成本低 ，但由于氰化水解法需采用剧毒的氰化 _l l —————+ ll l ————————————一 ／／ c ／／