仿制药质量研究与质量标准建立 97页.pptVIP

五、标准品、工作对照品及杂质对照品的要求 杂质对照品 使用药典杂质标准品，标定内部杂质对照品 使用其它官方认可来源的化学品作为杂质对照品 通过红外、紫外、核磁共振、质谱等，鉴别杂质对照品的化学结构 来源、批号及纯度 建立杂质对照品的质量标准 杂质对照品的分析报告单 Thank You! 四、原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 系统适用性/精密度 专属性 线性 检测限（LOD） 定量限（LOQ） 方法准确性 方法精密度 中间精密度 耐用性 范围 四、原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 系统适用性/精密度 系统适用性溶液1针：在100％浓度的主成分溶液中加入1%浓度的杂质对照品，以模拟样品中有可能存在的状态 评价：拖尾因子T≤1.5、理论板数N ≥2000、分离度R ≥1.5 对照品混合溶液（6针），评价RSD：每个成分均≤ 5.0% 质量标准中的系统适用性试验如何拟定 柱效2500即可，没必要更高，否则作茧自缚。 采用杂质对照品验证分离度，如该杂质仅用于定位、则无需纯度很高；该杂质的选择一者可为目标降解物，分离度要求根据研究时的具体情况拟定；二者选用与主成分峰最难分离杂质。 采用强破坏试验验证，通过对比破坏前产生的杂质峰与主成分峰的分离情况。 如：国家药品标准WS1-(X-350)-2004Z——注射用奥美拉唑钠的质量标准中规定：取供试品溶液，加3%过氧化氢溶液3ml，放置10分钟后，再加流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性验证用溶液。色谱图中与主成分峰相邻的氧化降解产物峰与主成分峰的分离度应符合规定 ? 典 型 图 谱 分 析 四、原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 专属性 空白溶剂、辅料、每个杂质 原料药/制剂中掺入杂质 强力降解试验 溶液：热、酸及碱水解、氧化、光照 固态：高温、光照、高湿 评价 （1）所有杂质能被检测并能互相分离，而且也能与溶剂、辅料以及主峰分离； （2）主峰纯度合格 （3）质量平衡评估（将破坏溶液进一步稀释测定含量，平衡=有关物质+含量，≥95%） （4）稳定性、降解途径及色谱图 四、原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 线性 对照品混合溶液（5~6个浓度）：一般LOQ~ 150%） 每个成分的线性回归方程 每个成分接受标准： （1）相关系数：R2不得低于0.99 （2）报告Y轴截距与斜率 （3）附线性方程与线性图 四、原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 检测限（LOD）：试样中被测物能可靠的被检测出的最低浓度 在低浓度被测物的色谱图上比较其响应信号与仪器噪音 接受标准： （1）信噪比：3：1或2：1 注： 信噪比的三倍 —— 纯属“纸上谈兵”，实际测定中根本用不上。 是相对值，不是绝对值。是相对于供试品溶液浓度的多少分之一而言，一般至少要在5000倍以上 (1)最大进样量 (2) 有关物质测定供试品溶液浓度、(3)含量测定浓度 (4)有关物质测定自身稀释对照溶液浓度(5)最低检出限 五者间的比例关系 浓 度 进样量 绝对量 相当于供试品 溶液浓度的 倍数关系 最大进样量 0.3mg/ml 10μl 有关物质供试品溶液浓度 0.1mg/ml 10μl 1μg 100% 10000倍 含量测定浓度 10μg/ml 10μl 10% 1000倍 有关物质自身稀释对照溶液浓度 1.0μg/ml 10μl 10ng 1.0% 100倍 最低检出限 10ng/ml 10μl 0.1ng 0.01% “基准点” 四、原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 定量限（LOQ）：试样中被测物被定量测定的最低浓度，其结果应具有一定的准确度 在低浓度被测物的色谱图上比较其响应信号与仪器噪音 线性试验的最低浓度，对照品混合液6针 接受标准： （1）信噪比：10：1 （2）每个成分的RSD≤10% 四、原料药及制剂发析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 方法准确性 原料药/制剂中掺入杂质对照品：三个水平（LOQ、100%、150%）9个样品 接受标准： （1）每个杂质回收率：80~120% （2）RSD： 四、原料药及制剂发析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 方法精密度 按照方法测试6个样品（原料/制剂）或 原料/制剂中掺入杂质对照品（6×100%） 接受标准： （1）总杂质的RSD：≤10% （2）或每个杂质回收率的RSD： ≤10% 四、原料药及制剂发析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证 中间精密度 由第二个分析人员在不同天，用不同的仪器及不同批号的柱子重复方法精密度试验： 接受标准： （1）总杂的RSD：≤10% （2）或每