肺癌生长因子的靶向治疗.pdfVIP

海《南医学}2011年第22卷第16期 HAINAN MEDICALJOURNAL Vo1．22No．16August2011 · 综 述 · 肺癌生长因子的靶向治疗 陈佳 宁 (天津市第一中心医院呼吸科，天津 300192) 摘【要】肺癌是西方国家癌症相关死亡的首要原因。外科技术的进展和化疗、放疗的应用对患者的长期生 存的改善程度影响较小，所以迫切需要新的治疗干预。研究表明，生长因子信号可能成为肺癌治疗的重要新靶 点。动物实验已经证实了，细胞外生长因子在肺癌细胞的增殖、转移、和抗细胞毒疗法的作用，并阐明了生长因 子的分子信号级联的关键组成部分。因此选择性生长因子抑制剂逐渐被开发，并已在临床试验中得到评估，现 已被承认是治疗晚期肺癌的重要手段之一 ，进一步的研究正在进行 ，以提高生长因子靶向治疗的疗效。本文将 概述肺癌生长因子信号通路的研究成果，抗生长因子治疗的临床试验，以及今后可能的研究方向。 【关键词】 肺癌；生长因子；靶向治疗 【中图分类号】R734．2 文【献标识码】A 文【章编号】 1003--6350(2011)1 l16__04 肺癌分为以下两种病理类型，具有不同的临床表 进肿瘤血管生成口。本文将回顾特异性生长因子在 现 ：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。 非小细胞肺癌和小细胞肺癌的作用 ，重点对已经或 非小细胞肺癌在所有肺癌病例中占80％～85％，包括 正在开发的拦截生长因子信号通路的新的治疗措施 腺癌(35％~45％)、鳞状细胞癌(25％～35％)及大细胞癌 做详细阐述。 (10％)。早期非小细胞肺癌的治疗选择是手术切除， 1 非小细胞肺癌 5年的生存率高达80％，然而，由于疾病的扩散，只有 几种多肽生长因子及其受体TKS(RTKs)已在非 20％～30％的病人得到手术治疗。小细胞肺癌 占所有 小细胞肺癌中得到确认。特别是表皮样生长因子和 肺癌患者的15％20％，具有陕速增长和早期转移的特 表皮生长因子受体(EGFRs)可能在非小细胞肺癌中 点，因此，手术切除大多是不可能的。化疗或放射治 形成重要的自分泌环。其他少见的典型的生长因子， 疗仍然是小细胞肺癌和晚期非小细胞肺癌的唯一的 包括干细胞因子及其受体c—Kit，巨噬细胞刺激蛋 白 治疗方法 ，但密集的治疗只提供短期生存疗效n。目 和其受体Ron。而血管内皮生长因子(VEGF)和非小 前细胞毒性疗法的进展已达到一个瓶颈 ，新的治疗方 细胞肺癌细胞血小板衍生生长因子形成了旁分泌循 法是必要的。研究显示细胞外生长因子具有作为治 环，它改变了肿瘤局部微环境。因为这些因子受体的 疗肺癌新的靶点的潜力。 表达都在周围基质细胞 ，而不在非小细胞肺癌细胞 肺癌发展的关键因素是由于细胞增殖逃脱正常 里。这些信号通路被认为是非小细胞肺癌患者的潜 的控制 ，导致变异细胞的过度增长。继 1965年发现 在治疗靶点。 的表皮生长因子(EGF)，众多在细胞增殖调控有关的 1．1 表皮生长因子受体信号 表皮生长因子 多肽类物质已被鉴别出来 。这些生长因子不能穿过 受体的表达在 20％～8o％31~4,细胞肺癌中。2002年 疏水性细胞膜，因此，通过与细胞表面受体结合发生 的一项涉及2185例病例的研究 ，结论是EGFR表达 信号转导，它们具有内在的酪氨酸激酶(TK)的活性或 对评价非小细胞肺癌患者预后没有一个满意的结 与特定G蛋白耦合。一个细胞内的信号级联活动启 果4【1。然而，一项免疫组织化学研究证实EGFR的过 动，最终影响细胞增殖和细胞死亡。 度表达预示预后较差。表皮生长因子受体表达的 生长因子信号通路的遗传异常在许多肿瘤已经 增加也被确认在支气管癌前病变中存在，从正常支 确定，包括肺癌。这些突变导致生长因子信号过度 气管上皮到组织化生再到癌症是一个逐步上升的 活跃 ，通过过度 自分泌、生长因子受体激活或者激活 过程 。这些数据