Rho激酶与缺血性脑血管疾病研究进展.docVIP

Rho激酶与缺血性脑血管疾病研究进展 林辰雨1,2,3，汪 宁,2,3 (1.安徽中医药大学药学院中药药理系，安徽 合肥 230031; 2.安徽中医药科学院中药药效与安全性评价研究所，安徽 合肥 230031;3.新安医学省部共建教育部重点实验室，安徽 合肥 230031) [摘要] Rho 激酶( Rho
associated kinases, ROCK)参与缺血性脑损害及神经轴突生长和神经网络形成等病理生理过程, 在脑缺血的发病过程中发挥重要作用。本文概述了ROCK在缺血性脑血管疾病中的相关作用，为缺血性脑血管疾病提供相应的理论参考。 [关键词]Abstract] Rho kinases (Rho associated kinases, ROCK) involve in the pathological process of ischemic brain damage and neurite growth and the formation of neural networks, etc., which play an important role in the pathogenesis of cerebral ischemia. This article outlines the role of ROCK in related ischemic cerebrovascular diseases, which provide theoretical reference for ischemic cerebrovascular diseases. [Key words] ROCK; cerebral ischemia; RhoA; Rac 1 1．ROCK生物学特性 Rho蛋白（Ras?homologous protein）为小分子鸟苷酸结合蛋白，具有GTP酶活性，是Ras蛋白超家族成员之一。其主要的特征性成员为RhoA、Rac 1、Cdc42，在肌动蛋白细胞骨架的调控中起着重要的作用[1]。其中，RhoA调控肌动蛋白应力纤维( stress fiber )的组装；Cdc42参与丝状伪足的形成；Rac1 调节层状伪足的生成和活性氧的产生[2]。此外，RhoA、Rac1、Cdc42还可调节以整合素为基础的黏附复合体的形成[3]。RhoA下游信号分子研究最多的是Rho 激酶，又称Rho相关激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一。ROCK II (ROCKα) 和ROCK I(ROCKβ)是Rho激酶的两种异构体。Rho激酶的下游效应分子很多，其中肌球蛋白轻链磷酸化酶( myosin light chain phosphase, MLCP) 是研究最多的Rho 激酶作用的底物之一。Rho激酶可通过直接磷酸化肌球蛋白轻链(myosin light chain，MLC) 及使MLCP失活两种途径调节MLC的磷酸化水平,导致MLC磷酸化水平升高和平滑肌细胞收缩, 发生血管痉挛[4]。此外，相关研究还表明，内皮性一氧化氮合酶( endothelial NO synthase, eNOS) 也是Rho激酶的重要作用底物之一。 2．Rho激酶与缺血性脑血管疾病 ROCK在缺血性脑卒中的发病机制是通过抑制肌球蛋白轻链磷酸化酶的活性，上调肌球蛋白轻链磷酸化水平, 从而增强血管平滑肌收缩, 加重脑梗死部位的缺血缺氧, 进而导致中心坏死区的扩大, 缺血半暗带的缩小[5]。Rho激酶还被认为在血流动力学异常，炎症反应过程和许多细胞的功能中起了重要作用[6-10]，如中性粒细胞和单核细胞的移行, eNOS下降引起的内皮细胞损伤。 2.1 Rho激酶在脑缺血疾病中的作用机制 2.1.1 Rho激酶介导氧化应激的影响 氧化应激在缺血性脑疾病中起着重要作用, 活性氧通过促进脂质氧化、促炎基因的表达和内皮型一氧化氮( NO) 的氧化失活而损伤内皮细胞功能。RhoA活化后可诱导Rho激酶的活化,进而促进活性氧生成, 引起内皮细胞损伤，增加血脑屏障的通透性, 诱导脑水肿, 并且活性氧还可直接损伤神经细胞膜, 引起脑细胞实质水肿。Rac1,作为Rho激酶家族小GTP结合蛋白，在缺血诱导脑微血管内皮细胞氧化应激的过程中也起着重要调控的作用。p114 Rho鸟苷酸交换因子(p114Rho guanine nucleotide exchange factors, p114Rho GEFs)可诱导Rac1蛋白活化，进而诱导NADPH氧化酶的激活促进活性氧的产生[6]。 2.1.2 Rho激酶介导细胞骨架变化 作为ROCK的上游信号分子, RhoA在内皮细胞的完整和通透性的调节中起着重要的作用[8,9]。脑缺血可诱导RhoA的活化,进而促进其效应蛋白Rho激酶的激